Cancer Dis：发现胰腺癌具有不同侵略性的亚型，开辟了治疗前景
胰腺肿瘤尤其令人恐惧，它们通常发现晚，死亡率高。胰腺癌特别隐匿，这种疾病通常会在很长一段时间内无症状进展，并且只有在难以治疗的晚期才能被诊断出来。因此，该肿瘤疾病的死亡率特别高。
与许多其他癌症相反，科学家尚未成功确定针对性个性化治疗的有效靶标。大多数患有晚期肿瘤疾病的患者会接受类似的治疗，通常由联合化疗组成。到目前为止，还没有针对性的个性化疗法。
2020年10月15日，德国癌症研究中心和海德堡干细胞技术与实验医学研究所的科学家在" Cancer Discovery "上在线发表了题为"Aggressive PDACs show hypomethylation of repetitive elements and the execution of an intrinsic IFN program linked to a ductal cell-of-origin"的研究论文。
该研究首次成功定义了胰腺癌的两种不同侵袭性分子亚型，这提供了对肿瘤起源的新见解，在更具侵略性的一组肿瘤中，一种被称为“病毒模仿”的现象会导致促癌的炎症反应，这可能是开发靶向，亚型导向治疗的起点。
在所有胰腺癌病例中，约有95％是所谓的腺癌。过去曾尝试找出遗传差异，但事实证明，所有胰腺腺癌都带有相似的突变集合。研究人员首先从患者的组织样本中从肿瘤的复杂细胞混合物中分离出纯净的癌细胞，该混合物包含大量的结缔组织，血管和免疫细胞。然后研究人员在纯化的肿瘤细胞的基因组中搜索甲基化模式的差异。
根据肿瘤基因组的甲基化模式，能够定义两种完全不同的腺癌亚型，它们在癌变过程和侵袭性方面有所不同。这两种亚型之一更具侵略性，实际上直接从胰腺导管系统内衬的导管细胞发展而来，而侵袭性较小的肿瘤则由腺细胞发展而来。因此，研究发现了一种分子标记，可以区分两种临床上也不同的胰腺癌。
上皮细胞的甲基化模式可鉴定出两组与IFN信号传导和存活相关的肿瘤
此外，在对甲基化模式进行仔细分析后，研究人员发现，基因组中非常特定的区域在更具攻击性的亚型中携带的甲基较少。这些基因组区域包含所谓的内源性逆转录病毒序列，即在进化过程中保留在人类基因组中的病毒残留物。由于其DNA的甲基化，它们通常被沉默并且在健康个体中不发挥重要作用。然而，在这种亚型中，当甲基被除去并形成双链RNA链时，它们再次变得有活性。
这种类型的RNA分子通常不会在体内出现，因此对于免疫系统是病毒进入细胞的警告信号。继而，干扰素系统被激活并试图抵抗入侵的病毒，在肿瘤附近也释放出炎症信使。在转基因的肿瘤细胞中冒充病毒感染被称为“病毒模仿”，在肿瘤中，病毒模仿会促进某些炎症反应，进一步推动癌症的发展，此外，还可能促进转移，即肿瘤的形成。
IFN肿瘤细胞以促进肿瘤的方式激活基质细胞
研究人员仅在导管亚型中发现了病毒模仿，在健康导管细胞中也发现了模仿病毒，但在胰腺的健康腺体细胞或侵略性较小的胰腺癌细胞中未发现病毒模仿。这解释了为什么直接从胰管细胞发展而来的胰腺肿瘤特别具有侵略性，胰腺肿瘤约占所研究肿瘤的三分之一。
总之，研究结果为胰腺癌的针对性和个性化治疗开辟了新的前景。通过阻断各种部位的干扰素信号传导途径，能够显着减慢已经转移了人类胰腺癌细胞的小鼠体内的癌症生长。但是，这些信号的调控非常复杂。研究小组正在寻找方法不仅要减慢肿瘤细胞的侵略速度，而且要实际上消除它们。
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DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1202