反复腿酸无力7年,多番诊治未果,究竟是什么怪病?

Y先生 因双下肢 反复 无力7年 ,多次去 医院看病, 什么检查都做了 , 可还是 不知道 到底是什么疾病在摧残他?

01

病程一波三折是为何?

Y先生是一位商人,在他30来岁的时候感觉到活动后有明显的双下肢肌肉酸胀乏力,运动耐力差了,但没有明显的疼痛,他还觉得容易出汗、心跳加快和食量增加,去医院检查后诊断为甲亢。做了两次同位素治疗后,Y先生的甲状腺功能逐渐控制正常了,但他不时仍觉得双下肢肌肉酸胀无力,他并不以为然。

后来因为这个症状时常困扰他,并影响到了生活,7年前他又去了医院检查,发现肌酸激酶(CK)2199U/L、 肌酸激酶同工酶(CK-MB) 133U/L、 谷丙转氨酶(ALT)110U/L、乳酸脱氢酶(LDH) 880U/L、血沉、C反应蛋白正常;抗核抗体谱、类风湿因子、 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA) 都是阴性。胸部CT没有看到明显异常。

肌电图提示符合肌源性损害。诊断了多发性肌炎,接受了甲强龙80mg/天静滴,症状好转,CK降到660U/L,出院了。后续减量并维持激素治疗,又先后换用了甲氨蝶呤、雷公藤作为免疫抑制剂,症状有好转,也有反复,间断检测CK有正常也有升高。5年前Y先生双下肢酸胀乏力再次加重,双足背肿胀,CK246U/L, 复查抗核抗体(ANA)、抗可溶性抗原(ENA) 、抗Jo-1等抗体均阴性。

于是做了右大腿肌肉活检,真皮、皮下脂肪及肌肉组织未见到炎症细胞浸润(图1)。把泼尼松加量至20mg/天联合雷公藤20mg,bid维持数月,双下肢酸胀仍有存在。

图1 右大腿肌肉活检

4年前他双下肢乏力再发,呈进行性加重,再次入院,这次查到CK17067U/L,是他发病以来的最高值,于是进一步做了全面的检查。胸部CT没有明显异常,双大腿MRI提示双侧大腿肌肉形态未见异常,双大腿及双髋、臀部肌肉于压脂序列上信号明显增高,肌筋膜未见增厚,皮下脂肪间隙清晰。双大腿、双髋及臀部所见结合临床病史考虑多发性肌炎所致,较前片似有加重(图2)。

图2 双大腿MRI检查结果

腹部B超提示脂肪肝、胰脾肾未见明显异常。心电图、心超未见明显异常。遂甲强龙120mg/天静滴10天,丙种球蛋白20g/天静滴5天治疗,CK显著下降至761U/L,激素减量至泼尼松30mg,bid,加用环孢素50mg,bid治疗。出院后Y先生自感肌肉酸胀乏力较前缓解,门诊随访CK均正常。3年前再次自觉乏力不适,伴活动后气喘及发热,予泼尼松12.5mg/天,环孢素75mg,bid控制病情,经抗感染后未再发热。

半年前,Y先生再次出现双下肢乏力、酸痛,自行加量泼尼松至15mg/天,未有明显改善。查血常规、尿常规、电解质、免疫球蛋白、铁蛋白正常,ANA1:80阳性,ENA、ANCA阴性。ALT31U/L,AST38U/L,LDH259U/L,CK 299U/L,肌红蛋白76.3 ng/ml。完善肌炎抗体谱检测结果全部阴性。复查胸部CT未见明显异常。

02

疾病隐蔽,毫无思路可循

Y先生自起病以来,精神可,胃纳可,二便如常,睡眠可,体重无明显变化。他没有高血压、糖尿病、低血糖病史,否认乙肝、结核病史。每年检查心电图、心超均正常。他没有明显的不良生活方式,除了定期服用 左甲状腺素钠片 ,没有其余药物长期使用史,多年甲状腺功能均控制良好。没有类似的家族病史。

体格检查:T36.5℃,P88次/分,R20次/分,BP132/80mmHg。神清,精神可,全身未见皮疹,关节无肿胀及压痛,颈软。双肺呼吸音清,未闻及明显干湿性啰音,心律齐,未闻及病理性杂音。腹部无明显阳性体征。双下肢无浮肿。四肢肌力V级。

病例特点:

1、中年男性,30岁起病,病程长 。

2、对称性近端肌无力,CK升高,肌电图异常。 CK 最高接近20000U/L。

3、肌肉MRI提示肌炎改变。

4、肌活检未见炎性细胞浸润。

该病例与一般的多发性肌炎有何不同之处?

1、病程频繁波动,运动耐力下降。

2、激素、免疫抑制剂、丙球治疗似乎迅速有效,有时又效果不佳。

3、肌炎抗体谱阴性。

4、长病程,但没有肺部累及。

5、有甲亢病史,同位素治疗后,口服补充甲状腺素。

病程反复,治疗效果不佳,是否需要考虑其他鉴别诊断?

1、内分泌性肌病:患者有甲亢病史,经同位素治疗后复查甲功一直稳定在正常范围。血钾正常。CK最高值过高,肌肉MRI压脂序列提示高信号,不似甲状腺相关肌病或周期性麻痹。无糖尿病病史排除糖尿病肌病。

2、感染性肌病:患者HIV阴性,无肝炎病史,无明确细菌、真菌、寄生虫感染史。

3、药物、中毒性肌病:无他汀类,替比夫定等用药史,肌无力、CK升高在糖皮质激素使用之前。无毒品接触史。

4、代谢性肌病:包括脂质沉积性肌病、线粒体肌病、糖原累积病等。

5、肌营养不良:起病年龄不符。

6、神经肌肉病:无晨轻暮重现象,肌电图提示肌源性损害,不符合重症肌无力的神经肌肉接头病,临床亦不符合运动神经元病。

7、横纹肌溶解:病程长,反复发作,无肌肉挤压、特殊饮食等诱因,肌红蛋白无明显升高。

8、其他风湿病相关肌肉表现:患者无明显其他风湿疾病临床表现及阳性检查结果。

9、副肿瘤综合征:青年起病,病程长,肿瘤标志物阴性,无明确肿瘤疾病发现。

03

峰回路转,果断改变治疗

需进一步做哪些检查?

甲状腺功能、电解质、HIV、乙肝两对半、HCV抗体、ANA、ENA、ANCA、肿瘤标志物等均已检查正常。可进一步行基因检测排查代谢性肌病。

基因测序结果显示:ETFDH突变,(c.250G>A,p.A64T,杂合;c.770A>G,p.Y257C,杂合)(图3)。

图3 全外显子测序

目前是否能诊断代谢性肌病,还需要哪些检查?

ETFDH基因是与戊二酸血症II型(又叫晚发型多酰基辅酶A脱氢酶缺陷,MADD)相关,戊二酸血症II型是常染色体隐性遗传的代谢性肌病,理论上必须在两个等位基因上均发生突变才可致病(纯合突变或者复合杂合突变)。

患者该基因确实存在两个位点突变,且均为我国该病热点突变位点,但这两个位点是否分别位于两个等位基因上不得而知,遂有待进一步的气相质谱、串联质谱检测血、尿有机酸,以及血氨、血糖等结果进一步佐证,服用维生素 B 2 症状能明显改善可算有力佐证诊断。

患者尿有机酸检测显示3-羟基戊二酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸升高,血酰基肉碱无明显异常,符合戊二酸血症II型。

最后诊断:

晚发型多酰基辅酶A脱氢酶缺陷。

随访:

患者服用维生素 B 2 ,50mg,tid;辅酶Q10,30mg,tid。一周后症状明显改善,随访3个月体力劳动完全恢复,无肌无力发作。

诊疗启迪:

1、规范治疗效果不佳,需要注意反思诊断。

2、对于肌肉症状明确,病程易波动,病程长而无肺部病变,肌炎抗体阴性,肌肉病理无炎性浸润的'肌炎'需要行基因检测排查代谢性肌病。

陈晓翔 教授

本患者有肌无力、肌酶升高,肌电图异常伴有大腿肌肉MRI炎症改变。但最重要的特征是对治疗反应不佳和病理不支持炎症性肌病。ETFDH基因突变所致MADD分为新生儿起病伴或不伴有症状的MADD、晚发型(成人)发病的MADD,都以代谢紊乱为主要特征,尤其是阴离子间隙增加的酸中毒,伴有多种氨基酸、各种脂肪酸等多种有机物质在尿中被检测到。故本患者需要考虑代谢性肌病可能,遗传学检查对明确诊断极为重要。

MADD特征是ETFDH/ETFA/ETFB基因突变导致的核黄素代谢异常所引起的肌病。

诊断主要特点:

1、肌无力伴有肌酶的显著升高。

2、符合炎症性肌病的临床特征但不包括病理。

3、肌肉病理提示:

①HE染色肌纤维内可见大量散在的细小圆形空泡,严重者可见融合的大空泡,肌纤维呈破碎样外观;坏死和再生纤维罕见。

②改良的高墨瑞三色法(MGT)染色可见散在的红染纤维,但不是典型的不整红边纤维(RRF)。

③油红O(ORO)染色显示肌纤维内空泡为脂肪沉积,两型肌纤维均可受累,以I型肌纤维为主。

④琥珀酸脱氢酶(SDH)染色可见酶活性弥漫性减低。

⑤还原型辅酶I四氮唑还原酶、细胞色素c氧化酶(COX)和高碘酸Schiff反应染色多正常。

4、实验室检查:

①ETFDH/ETFA/ETFB基因突变。

②代谢性酸中毒,发作期尿有机酸分析可出现戊二酸、挥发性短链有机酸(异戊酸、异丁酸)、乙基丙二酸、羟基异戊酸、羟基戊二酸、己二酸、辛二酸等浓度升高。

③血脂酰肉碱谱分析可见中、长链脂酰肉碱增高。少数患者可有无症状性低血糖和高氨血症。

该病诊断明确后治疗比较简单,以长期补充核黄素为主。

专家简介

陈晓翔教授

  • 上海医学会感染与化疗分会委员

  • 中国医师协会风湿分会青年委员

  • 上海医学会免疫遗传分会专家委员

本文首发丨医学界风湿与肾病频道 本文作者丨严青然 仁济医院风湿免疫科 本文点评 | 陈晓翔教授 仁济医院风湿免疫科 责任编辑丨风禾 卡带

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【来源:医学界风湿免疫频道】

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