反复腿酸无力7年，多番诊治未果，究竟是什么怪病？
Y先生 因双下肢 反复 无力7年 ，多次去 医院看病， 什么检查都做了 ， 可还是 不知道 到底是什么疾病在摧残他？
01
病程一波三折是为何？
Y先生是一位商人，在他30来岁的时候感觉到活动后有明显的双下肢肌肉酸胀乏力，运动耐力差了，但没有明显的疼痛，他还觉得容易出汗、心跳加快和食量增加，去医院检查后诊断为甲亢。做了两次同位素治疗后，Y先生的甲状腺功能逐渐控制正常了，但他不时仍觉得双下肢肌肉酸胀无力，他并不以为然。
后来因为这个症状时常困扰他，并影响到了生活，7年前他又去了医院检查，发现肌酸激酶（CK）2199U/L、 肌酸激酶同工酶（CK-MB） 133U/L、 谷丙转氨酶（ALT）110U/L、乳酸脱氢酶（LDH） 880U/L、血沉、C反应蛋白正常；抗核抗体谱、类风湿因子、 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA） 都是阴性。胸部CT没有看到明显异常。
肌电图提示符合肌源性损害。诊断了多发性肌炎，接受了甲强龙80mg/天静滴，症状好转，CK降到660U/L，出院了。后续减量并维持激素治疗，又先后换用了甲氨蝶呤、雷公藤作为免疫抑制剂，症状有好转，也有反复，间断检测CK有正常也有升高。5年前Y先生双下肢酸胀乏力再次加重，双足背肿胀，CK246U/L， 复查抗核抗体（ANA）、抗可溶性抗原（ENA） 、抗Jo-1等抗体均阴性。
于是做了右大腿肌肉活检，真皮、皮下脂肪及肌肉组织未见到炎症细胞浸润（图1）。把泼尼松加量至20mg/天联合雷公藤20mg，bid维持数月，双下肢酸胀仍有存在。
图1 右大腿肌肉活检
4年前他双下肢乏力再发，呈进行性加重，再次入院，这次查到CK17067U/L，是他发病以来的最高值，于是进一步做了全面的检查。胸部CT没有明显异常，双大腿MRI提示双侧大腿肌肉形态未见异常，双大腿及双髋、臀部肌肉于压脂序列上信号明显增高，肌筋膜未见增厚，皮下脂肪间隙清晰。双大腿、双髋及臀部所见结合临床病史考虑多发性肌炎所致，较前片似有加重（图2）。
图2 双大腿MRI检查结果
腹部B超提示脂肪肝、胰脾肾未见明显异常。心电图、心超未见明显异常。遂甲强龙120mg/天静滴10天，丙种球蛋白20g/天静滴5天治疗，CK显著下降至761U/L，激素减量至泼尼松30mg，bid，加用环孢素50mg，bid治疗。出院后Y先生自感肌肉酸胀乏力较前缓解，门诊随访CK均正常。3年前再次自觉乏力不适，伴活动后气喘及发热，予泼尼松12.5mg/天，环孢素75mg，bid控制病情，经抗感染后未再发热。
半年前，Y先生再次出现双下肢乏力、酸痛，自行加量泼尼松至15mg/天，未有明显改善。查血常规、尿常规、电解质、免疫球蛋白、铁蛋白正常，ANA1：80阳性，ENA、ANCA阴性。ALT31U/L，AST38U/L，LDH259U/L，CK 299U/L，肌红蛋白76.3 ng/ml。完善肌炎抗体谱检测结果全部阴性。复查胸部CT未见明显异常。
02
疾病隐蔽，毫无思路可循
Y先生自起病以来，精神可，胃纳可，二便如常，睡眠可，体重无明显变化。他没有高血压、糖尿病、低血糖病史，否认乙肝、结核病史。每年检查心电图、心超均正常。他没有明显的不良生活方式，除了定期服用 左甲状腺素钠片 ，没有其余药物长期使用史，多年甲状腺功能均控制良好。没有类似的家族病史。
体格检查：T36.5℃，P88次/分，R20次/分，BP132/80mmHg。神清，精神可，全身未见皮疹，关节无肿胀及压痛，颈软。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音。腹部无明显阳性体征。双下肢无浮肿。四肢肌力V级。
病例特点：
1、中年男性，30岁起病，病程长 。
2、对称性近端肌无力，CK升高，肌电图异常。 CK 最高接近20000U/L。
3、肌肉MRI提示肌炎改变。
4、肌活检未见炎性细胞浸润。
该病例与一般的多发性肌炎有何不同之处？
1、病程频繁波动，运动耐力下降。
2、激素、免疫抑制剂、丙球治疗似乎迅速有效，有时又效果不佳。
3、肌炎抗体谱阴性。
4、长病程，但没有肺部累及。
5、有甲亢病史，同位素治疗后，口服补充甲状腺素。
病程反复，治疗效果不佳，是否需要考虑其他鉴别诊断？
1、内分泌性肌病：患者有甲亢病史，经同位素治疗后复查甲功一直稳定在正常范围。血钾正常。CK最高值过高，肌肉MRI压脂序列提示高信号，不似甲状腺相关肌病或周期性麻痹。无糖尿病病史排除糖尿病肌病。
2、感染性肌病：患者HIV阴性，无肝炎病史，无明确细菌、真菌、寄生虫感染史。
3、药物、中毒性肌病：无他汀类，替比夫定等用药史，肌无力、CK升高在糖皮质激素使用之前。无毒品接触史。
4、代谢性肌病：包括脂质沉积性肌病、线粒体肌病、糖原累积病等。
5、肌营养不良：起病年龄不符。
6、神经肌肉病：无晨轻暮重现象，肌电图提示肌源性损害，不符合重症肌无力的神经肌肉接头病，临床亦不符合运动神经元病。
7、横纹肌溶解：病程长，反复发作，无肌肉挤压、特殊饮食等诱因，肌红蛋白无明显升高。
8、其他风湿病相关肌肉表现：患者无明显其他风湿疾病临床表现及阳性检查结果。
9、副肿瘤综合征：青年起病，病程长，肿瘤标志物阴性，无明确肿瘤疾病发现。
03
峰回路转，果断改变治疗
需进一步做哪些检查？
甲状腺功能、电解质、HIV、乙肝两对半、HCV抗体、ANA、ENA、ANCA、肿瘤标志物等均已检查正常。可进一步行基因检测排查代谢性肌病。
基因测序结果显示：ETFDH突变，（c.250G>A，p.A64T，杂合；c.770A>G，p.Y257C，杂合）（图3）。
图3 全外显子测序
目前是否能诊断代谢性肌病，还需要哪些检查？
ETFDH基因是与戊二酸血症II型（又叫晚发型多酰基辅酶A脱氢酶缺陷，MADD）相关，戊二酸血症II型是常染色体隐性遗传的代谢性肌病，理论上必须在两个等位基因上均发生突变才可致病（纯合突变或者复合杂合突变）。
患者该基因确实存在两个位点突变，且均为我国该病热点突变位点，但这两个位点是否分别位于两个等位基因上不得而知，遂有待进一步的气相质谱、串联质谱检测血、尿有机酸，以及血氨、血糖等结果进一步佐证，服用维生素 B 2 症状能明显改善可算有力佐证诊断。
患者尿有机酸检测显示3-羟基戊二酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸升高，血酰基肉碱无明显异常，符合戊二酸血症II型。
最后诊断：
晚发型多酰基辅酶A脱氢酶缺陷。
随访：
患者服用维生素 B 2 ，50mg，tid；辅酶Q10，30mg，tid。一周后症状明显改善，随访3个月体力劳动完全恢复，无肌无力发作。
诊疗启迪：
1、规范治疗效果不佳，需要注意反思诊断。
2、对于肌肉症状明确，病程易波动，病程长而无肺部病变，肌炎抗体阴性，肌肉病理无炎性浸润的'肌炎'需要行基因检测排查代谢性肌病。
陈晓翔 教授
本患者有肌无力、肌酶升高，肌电图异常伴有大腿肌肉MRI炎症改变。但最重要的特征是对治疗反应不佳和病理不支持炎症性肌病。ETFDH基因突变所致MADD分为新生儿起病伴或不伴有症状的MADD、晚发型（成人）发病的MADD，都以代谢紊乱为主要特征，尤其是阴离子间隙增加的酸中毒，伴有多种氨基酸、各种脂肪酸等多种有机物质在尿中被检测到。故本患者需要考虑代谢性肌病可能，遗传学检查对明确诊断极为重要。
MADD特征是ETFDH／ETFA／ETFB基因突变导致的核黄素代谢异常所引起的肌病。
诊断主要特点：
1、肌无力伴有肌酶的显著升高。
2、符合炎症性肌病的临床特征但不包括病理。
3、肌肉病理提示：
①HE染色肌纤维内可见大量散在的细小圆形空泡，严重者可见融合的大空泡，肌纤维呈破碎样外观；坏死和再生纤维罕见。
②改良的高墨瑞三色法（MGT）染色可见散在的红染纤维，但不是典型的不整红边纤维(RRF）。
③油红O（ORO）染色显示肌纤维内空泡为脂肪沉积，两型肌纤维均可受累，以I型肌纤维为主。
④琥珀酸脱氢酶（SDH）染色可见酶活性弥漫性减低。
⑤还原型辅酶I四氮唑还原酶、细胞色素c氧化酶（COX）和高碘酸Schiff反应染色多正常。
4、实验室检查：
①ETFDH／ETFA／ETFB基因突变。
②代谢性酸中毒，发作期尿有机酸分析可出现戊二酸、挥发性短链有机酸（异戊酸、异丁酸）、乙基丙二酸、羟基异戊酸、羟基戊二酸、己二酸、辛二酸等浓度升高。
③血脂酰肉碱谱分析可见中、长链脂酰肉碱增高。少数患者可有无症状性低血糖和高氨血症。
该病诊断明确后治疗比较简单，以长期补充核黄素为主。
专家简介
陈晓翔教授
上海医学会感染与化疗分会委员
中国医师协会风湿分会青年委员
上海医学会免疫遗传分会专家委员
本文首发丨医学界风湿与肾病频道 本文作者丨严青然 仁济医院风湿免疫科 本文点评 | 陈晓翔教授 仁济医院风湿免疫科 责任编辑丨风禾 卡带
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【来源：医学界风湿免疫频道】
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