张波教授丨从斑块逆转看超高危ASCVD患者强化降脂策略
本文作者：
张波教授 大连医科大学附属第一医院
近几年，各大国际指南逐步明确了“超高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）”的概念，并对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的靶目标提出了新的标准。鉴于我国ASCVD发病率和死亡率呈持续升高趋势，且LDL-C知晓率、达标率均处于较低水平，新标准对于我国ASCVD患者的降脂管理提出了较高要求。
斑块逆转是ASCVD治疗的重要目标，LDL-C水平则是降脂治疗的首要干预靶点。越来越多证据表明，强化降低LDL-C，可以稳定甚至是逆转斑块，进而降低ASCVD患者的心血管不良事件风险，提升患者获益。
本文将基于近几年最新循证证据，结合新指南/共识的更新意见，就ASCVD患者的强化降脂策略进行阐述，并从斑块逆转的角度谈谈，强化降脂对于超高危ASCVD患者的临床意义。供各位读者交流、讨论。
张波 教授
博士，主任医师，教授，研究生导师
大连医科大学附属第一医院冠心病三科主任
中华医学会心血管病分会动脉粥样硬化与冠心病学组委员
中国医师协会心血管内科分会血栓防治专业委员会委员
中国医师协会心血管内科分会青年委员会委员（第一&二届）
辽宁省医学会心血管分会青年委员会副主任委员
全国心血管疾病介入诊疗技术培训导师
“超高危ASCVD”定义逐步明确
降脂“1450”时代已然来临
近年来，全球各大指南对于ASCVD的危险分层不断细化，对LDL-C标准亦逐年降低。《2017美国临床内分泌协会/美国内分泌学会（AACE/ACE）血脂管理指南》在“极高危”危险分层之上添加“极端高危”分层。《2018美国心脏病学会/美国心脏协会（AHA/ACC）胆固醇管理指南》从ASCVD中分离出“极高风险ASCVD”。《2019欧洲心脏病学学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）血脂异常管理指南》对于“极高危ASCVD”给出了明确定义，并对各风险分层患者推荐了较以往指南均更低的降脂治疗目标值。对极高危患者的LDL-C水平，相对基线降低≥50％且LDL-C＜55 mg/dl。
多国血脂指南基于充分循证依据将LDL-C目标值不断降低，我国作为血脂异常大国，于2019年发布《中国胆固醇教育计划（CCEP）血脂异常防治专家建议》，及时提出“超高危人群”概念，并将该部分患者的LDL-C目标值定为＜1.4 mmol/L（55 mg/dl）或较基线水平降低幅度≥50％。2020年发布的《超高危ASCVD患者血脂管理中国专家共识》进一步将这一标准改为“LDL-C目标值<1.4 mmol/L且降幅≥50%”。
图1 各大指南均提出了更低LDL-C目标值
纵览各国指南变迁可发现，所谓“超高危ASCVD”即指的是具备“频、多、杂、近期”等特征的ASCVD患者。而在降脂目标上，现如今，我国血脂管理已正式开启“LDL-C靶目标值<1.4mmol/L”的新篇章，超高危ASCVD患者的LDL-C目标值正式进入“1450”时代。
以强化降脂策略
力促超高危ASCVD患者双达标
强化降脂，降低MACE风险
早期研究证实，降胆固醇的临床获益取决于LDL-C降幅，与降胆固醇的措施无关。一项共纳入25项他汀研究的荟萃分析结果显示，LDL-C每下降1 mmol/L，则MACE风险减少23%。其中一级预防中，LDL-C每下降1 mmol/L，MACE风险下降30%。二级预防中，LDL-C每下降1 mmol/L，MACE风险下降21%。ASCVD风险随LDL-C水平的下降而降低，但临床实践中具体应将LDL-C降低至何种标准？近年来多项研究进行了探索。
IMPROVE-IT研究结果显示，LDL-C从69 mg/dL降至53.2 mg/dL可进一步降低CVD事件。预设亚组结果显示，ACS患者LDL-C水平<30 mg/dl，心血管获益更大，且安全性良好。
FOURIER研究中，PSCK9抑制剂依洛尤单抗使得患者的LDL-C平均降低59%，LDL-C水平从92 mg/dL降至30 mg/dL，平均降幅绝对值为56 mg/dL。LDL-C的下降使得主要终点相对风险降低15%，关键次要终点相对风险降低20%。
图2 FOURIER研究结果
ODYSSEY OUTCOMES研究结果显示，PSCK9抑制剂组将患者的LDL-C降至53.3 mg/dL，较安慰剂组降幅达到54.7%，MACE风险和全因死亡率均下降15%。
多项荟萃分析亦证实，经他汀治疗后，与LDL-C水平75~100 mg/dL的患者相比，LDL-C < 50 mg/dl的患者的主要心血管事件进一步降低。在较低LDL-C基线时进行进一步降脂治疗，仍可获得心血管事件获益。
众多循证证据提示，LDL-C降低幅度越大，ASCVD患者获益越多。各大指南将LDL-C的目标值定为＜1.4 mmol/l（55 mg/dL）是证据充分、切实可行的。未来随着研究进展，LDL-C甚至还有可能向更低的目标值迈进，或能带来进一步获益。
强化降脂，促使斑块稳定/逆转
从病理生理学层面看，动脉斑块的稳定甚至逆转，是ASCVD的终极治疗目标。越来越多证据显示，积极降脂治疗，降低LDL-C水平，可有效促进斑块稳定，甚至实现逆转。
早期研究显示，经他汀治疗LDL-C降至80 mg/dl以下，可延缓甚至逆转动脉粥样硬化进展。近年来，PRECISE-IVUS研究证实，相较于单用他汀，他汀加用依折麦布可以更显著降低LDL-C水平（1.64 mmol/L），并且可以更为有效地逆转冠状动脉斑块，发生逆转的患者比率高达78％。
依洛尤单抗可带来强效的LDL-C降低，其在斑块逆转方面的表现也得到高质量临床研究证实。GLAGOV研究纳入197个中心的968例症状性冠状动脉疾病（CAD）患者，采用血管内超声评估斑块进展或消退情况。结果显示，依洛尤单抗组相对安慰剂组有更多患者发生斑块逆转（64% vs. 47%）。当LDL-C＜60 mg/dL时，全部动脉斑块均开始逆转，斑块体积呈减小趋势。
图3 GLAGOV研究显示，当LDL-C ＜60mg/dL时，全部的动脉斑块开始逆转
积极降脂治疗，不仅可使得斑块消退，还能稳定不稳定斑块、逆转血管壁正向重构。一项前瞻性注册研究共纳入308例经过他汀治疗6个月以上的CAD受试者，并且在PCI术前给予FD-OCT对犯罪血管进行检查。结果显示，LDL-C＜50 mg/dL组受试者的斑块纤维帽更厚，且薄帽的粥样斑块（TCFA）占比更少。与LDL-C水平50~70 mg/dL相比，LDL-C < 50 mg/dl的冠脉斑块更稳定。
降幅≥50%，斑块逆转的开始
REVERSAL研究同时对LDL-C的降幅和斑块体积进行了线性回归分析，结果显示，当LDL-C降幅超过50%时，不同他汀治疗组患者的斑块均保持稳定并出现逆转，提示LDL-C降幅超过50%是逆转斑块的开始。
图4 LDL-C降幅超过50%，逆转斑块的开始
一项荟萃分析共纳入27项临床研究，运用血管内超声探索LDL-C水平与冠状动脉斑块体积的关系。结果显示，动脉粥样硬化斑块的体积与LDL-C水平下降呈线性关系。且不论LDL-C的目标值是多少，降幅≥50%都是足够的。
一项纳入TNT、IDEAL以及SPARCL患者的研究分析中，基于LDL-C是否≤70 mg/dL和LDL-C降幅是否＜50%，将所有患者分为四个亚组。结果显示，在5032例LDL-C≤70mg/dL的受试者中，LDL-C降幅＜50%的受试者与LDL-C降幅≥50%的受试者相比，主要终点风险增加了51% ，死亡风险增加了37%，卒中风险增加了107%。这一结果再次印证，LDL-C降幅≥50%对于降低ASCVD患者风险，提升获益具有重要意义。
综上所述，从目前的循证证据来看，要求超高危ASCVD患者实现“LDL-C目标值<1.4 mmol/L”和“降幅≥50%”双达标可以保证患者的心血管获益，并促进斑块稳定和逆转。
极低LDL-C水平安全性良好
强化降脂同时安全达标
极低LDL-C水平通常是指LDL-C<1.0 mmol/L（40 mg/dl）的患者，对于极低LDL-C水平与低或正常LDL-C水平的不良事件发生率之间是否存在相关性，临床曾有过担忧，但多项研究证实了极低LDL-C的安全性。
IMPROVE-IT研究、ODYSSEY研究显示，长期极低LDL-C水平不增加临床不良事件；FOURIER研究显示，依洛尤单抗治疗组与安慰剂组在神经认知事件、白内障和新发糖尿病等不良事件发生率方面均无显著性差异。亚洲人群亚组分析结果显示，联合依洛尤单抗后，亚洲人群与其他人群相比，安全性结果相似；一项荟萃研究纳入了IMPROVE-IT研究、FOURIER研究和REVEAL研究中共计5万余例患者，安全性分析显示，与对照组相比，实验组的患者临床不良事件发生率没有明显增加，两组之间差异无统计学意义。
近期更新的国内外降脂领域新指南/共识均强调了超高危ASCVD的概念，强化降脂治疗目标值的重要性，并提出了新的降脂治疗标准。对于超高危人群，要求“LDL-C目标值<1.4 mmol/L”且“降幅≥50%”。在具体降脂治疗原则上，指南推荐以他汀类药物为基础用药，对他汀类药物不能达标的患者，可以加用依折麦布或者PCSK9抑制剂。
新的标准，新的策略，临床医生需深刻理解指南更新要点，在临床中为超高危ASCVD患者制定个体化强化降脂策略，使每一位患者都能得到最好的治疗。
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