【人物与科研】南开大学陈弓课题组Org. Lett.：通过钯催化的多S-芳基化构建复杂环肽

导语

环肽类化合物在拥有小分子药物特性的同时，又具备了大分子生物制剂良好的靶点选择性，在抗菌、抗肿瘤与免疫抑制等方面展示出了优越的成药前景，因此得到了工业界和学术界的广泛关注。而在构建环肽的化学修饰技术中，由于半胱氨酸（Cys）在生物相容性条件下的高反应性和高选择性，通过其侧链来对多肽进行环化修饰的方法获得了快速和广泛的发展。近日，南开大学陈弓教授课题组和法国巴黎萨克雷大学Samir Messaoudi课题组合作，报道了一种通过钯催化半胱氨酸与二碘和三碘芳烃试剂的多S-芳基化来构建复杂环肽的新方法，该法可将大量易于获得的碘芳烃试剂在温和条件下高效和选择性地结合到具有不同环大小和氨基酸组成的多肽中，相关研究成果发表在Org. Lett. 2021，（ DOI：10.1021/acs.orglett.1c03003）。

前沿科研成果

通过钯催化的多S-芳基化构建复杂环肽

近年来，南开大学陈弓教授课题组围绕复杂多肽的合成与应用展开了一系列研究工作。该课题组前期曾开发了通过Pd催化分子内巯基的芳基化反应在温和条件下实现了具有苯环支撑架结构的刚性环肽分子的构建（Chem. Sci., 2021, 12, 5804）。基于对前期研究工作的深入探索，近日，该团队又报道了一种通过钯催化线性肽半胱氨酸与碘芳烃试剂的多S-芳基化来构建环肽的新方法。

图1. 钯催化的多S-芳基化构建环肽

（来源：Org. Lett.）

作者首先在溶液中进行了反应的探索：通过使用两个半胱氨酸之间间隔3个氨基酸的线性肽进行反应条件的筛选，最终发现使用2.0当量的1,4-二碘苯在四氢呋喃和水的混合溶剂中，在10 mol%的Xantphos-Pd-G3催化剂和4.0当量的DIPEA的条件下，室温反应30分钟即可以66%的分离收率得到环肽产物。

随后，作者对该反应的底物适用性进行了考察。发现可以兼容所有的蛋白源氨基酸，各种氨基酸极性侧链都不干预反应。其他官能团如苯甲醛（a-29）、硼酸（c-11）、硝基（d-2）、腈（a-10）、偶氮（n-35）和酮（i-31）等均能很好的反应。此外，还可以结合一系列杂芳烃，例如吡啶（e5）、哒嗪（a-6）、嘧啶（c-15, h-16）和噻吩（e-17）等，均以良好的产率获得目标产物。对位和间位二碘取代的单芳烃和单杂芳烃均能较好的反应，相比之下，邻二碘芳烃反应效果要差一些（c-19）。

图2. 单环肽底物拓展

（来源：Org. Lett.）

对于较长和跨度较大的linker也可以高效地引入到多肽中。例如，两个Cys之间间隔4个氨基酸的多肽药物奥曲肽和在两个Cys之间间隔10个氨基酸的生长抑素，分别以48%和38%的分离产率与4,4-二碘联苯反应并得到目标产物。其他官能团如二苯并噻吩（a-22）、咔唑（a-23、a-24）、芴（d-25、a-26）、二苯醚（m-27）、二苯胺（m-28）、联噻吩（d-30）、芘（d-33）和蒽（e-37） 等均以较好的产率获得目标产物。吲唑（a-32）也可以较低的产率得到目标产物。此外，对于更长的linker如二苯乙烯（n-34）、偶氮苯（n-35）和三联苯（n-36），在两个Cys之间间隔超过5个氨基酸的多肽底物中也可较好反应。

图3. 单环肽底物拓展

（来源：Org. Lett.）

在相同的Pd催化条件下，带有三个Cys的多肽底物也可以与对称的三碘芳烃试剂进行三S-芳基化反应，得到相应的双环产物。比如1,3,5-三碘苯、三(4-碘苯基)胺和1,3,5-三(4-碘苯基)苯均能以中低等产率得到相应的双环产物。

图4. 双环肽底物拓展

（来源：Org. Lett.）

综上，作者开发了一种实用且通用的方法，在温和条件下通过钯催化未保护天然多肽的半胱氨酸与二碘和三碘芳烃试剂的多S-芳基化来构建复杂的环肽。该方法提供了一个强有力的工具，通过使用易于获得的多肽前体和linker，将各种复杂和多样性的结构引入到多肽中。

本篇工作通讯作者为南开大学的陈弓教授和法国巴黎萨克雷大学Samir Messaoudi教授。南开大学博士研究生初鑫为该论文的第一作者。