【有机】JACS:锆催化炔烃的氢化氨基烷基化反应合成烯丙基胺

导读:

近日,加拿大不列颠哥伦比亚大学化学系Laurel L. Schafer教授课题组报道了通过锆催化炔烃的氢化氨基烷基化反应,从而合成α,β,γ-取代的烯丙基胺衍生物。该反应可与N-(三甲基硅烷基)苄胺和各种N-苄基苯胺底物相容,同时,具有吸(给)电子基的内炔烃也与体系兼容。此外,对关键中间体的化学计量研究表明,由双(脲基)配体在锆上赋予开放的配位层,对于中性供体的配位至关重要。这些配合物可作为催化转换中内层质子分解反应的模型。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.0c10405)。

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

正文:

烯丙基胺广泛存在于天然产物、农用化学品和药物中。在已开发的众多烯丙基胺合成方法中,过渡金属催化的C-N键形成是合成烯丙基胺和其他含氮化合物的有效策略。而二烯和丙二烯的后过渡金属催化加氢胺化,可通过区域选择性的C-N键形成,以原子经济性的方式直接合成烯丙基胺,并且炔烃(原位异构化为丙二烯)也可进行相应的转化。值得注意的是,该方法的底物范围仅为烷基取代的炔烃。另一种催化氢化氨基烷基化策略,可以将简单炔烃与胺底物的α-碳构建C-C键。

氢化氨基烷基化反应可以通过后过渡金属、前过渡金属和光催化剂进行催化,将胺中的α-C-H键与烯烃加成。前过渡金属通常被忽略,但由于其含量丰富且成本低廉,因而更具有吸引力。尽管炔烃的催化氢化氨基烷基化反应以前是未知的,但其化学计量反应已由Buchwald及其同事开发,并由Norton等人进一步发展(Scheme 1a)。将各种烷基和芳基取代的炔烃插入到锆杂氮丙啶(A)的Zr-C键,形成五元金属环(B),再经水溶液处理,可获得α,β,γ-烯丙基胺产物C以及化学计量的氧化锆副产物。值得注意的是,化学计量研究表明,可在室温下将炔烃插入第4族金属氮丙啶中,但无法实现催化转化。尽管Schafer课题组和其他小组已实现了N,E-螯合的前过渡金属配合物在烯烃氢化氨基烷基化催化方面的进展,但炔烃底物均无反应性

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

最近,作者也报道了使用Zr(NMe2)4作为催化剂,实现烯烃与N-(三甲基硅烷基)胺的氢化氨基烷基化反应。在该体系中,具有双(脲基)配体的锆配合物很容易形成七配位配合物,有利于中性胺的配位(Scheme 2)。在此,作者报道了以Zr(NMe2)4为催化剂,使用双(脲基)配体,从而实现炔烃的氢化氨基烷基化反应,生成烯丙基胺化合物(Scheme 1b)。

首先,作者通过配合物1来研究炔烃加氢氨基烷基化的化学计量转化步骤(Scheme 2)。在室温下将一当量的N-(三甲基硅烷基)苄胺加入相应的二苄基配合物的甲苯溶液中,即可合成配合物1。在将吡啶加入到配合物1的C6D6溶液中时,通过假定的7配位物种的形成,可以诱导经β-H提取的甲苯消除。在室温下,反应液从无色立即变化到橙色,并将该溶液加热至65 °C保持1 h,得到深红色溶液。通过1H NMR光谱检测,1中的酰胺基和苄基配体的亚甲基共振峰消失,并有一当量的甲苯形成。这一结果通过配合物2的晶体结构得到进一步证实(Figure 1, left)。然后,作者研究了氢化氨基烷基化中炔烃插入的步骤。在室温下,将一当量的二苯基乙炔引入2的甲苯溶液中,颜色立即从红色变为无色。通过1H NMR光谱检测,2的苄基共振峰消失,并且在5.73 ppm处出现新单峰,与五元金属环3的形成一致,该结果通过晶体结构得到进一步确认(Figure 1, right)。为了探索质子分解步骤,作者将3溶解在C6D6中并在3.5当量的吡咯烷中室温下反应5分钟后,1HNMR光谱检测结果显示,3完全消耗,并形成了已知的配合物4,4.90 ppm处出现新的双峰,对应于烯丙基胺5a的苄基H。这些结果表明,用简单的胺底物而不是质子化学计量的后处理就可以轻松合成产物。

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

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紧接着,作者使用上述的催化方案,以N-(三甲基硅烷基)苄胺和二苯乙炔为底物,使用11 mol%的Zr(NMe2)4为催化剂,10 mol%的双(脲基)配体,于C6D6中145 °C下反应24小时,即可以60%的收率获得烯丙基胺5a(eq 1)。同时,副产物烯胺5b的收率为14%收率。当使用N-苄基苯胺作为底物,可以82%的收率获得烯丙基胺6a,并避免副反应的发生(eq 1)。

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

随后,作者以N-苄基苯胺为底物,对炔烃范围进行了扩展(Table 1)。芳基的对位含有给电子或吸电子基团(7-10)时,收率会降低。而使用2-吡啶基(11)代替苯基取代基时,仅获得一种区域异构体的形成,这归因于吡啶基氮的导向能力。极化程度更高的1-苯基-1-丙炔具有良好的区域选择性,收率适中(12)。而环己基取代底物(13)的收率有所提高,但未观察到明显的区域选择性。1213中的区域异构体分布结果表明,空间和电子效应都会影响反应的区域选择性。实际上,富电子且空间位阻偏大的1-苯基-2-三甲基硅烷基乙炔仅形成一种区域异构体(14)。

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最后,作者以二苯乙炔为底物,对胺底物的范围进行了扩展(Table 2)。4-位甲基取代苯胺(15)与未取代N-苄基苯胺的收率相似(84%)。随着反应时间的延长,氯代芳烃(16)的收率会大幅降低,而氟代芳烃(17)会稍微降低。相比之下,具有4-位甲基取代苄基的底物(18)需在48小时才能达到72%的收率,而氯(19)和氟(20)取代底物仅需 24小时。该效应可能是由于缺电子苄基C-H键的键解离能降低。

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

总结:

加拿大不列颠哥伦比亚大学化学系Laurel L. Schafer教授课题组报道了一种锆催化炔烃的氢化氨基烷基化反应,从而合成α,β,γ-取代的烯丙基胺衍生物。值得注意的是,双(脲基)配体的使用对于促进催化反应至关重要。

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