强！一月内PD1+CTLA4组合连获三项突破性进展！肿瘤双免疫治疗时代来了！
在免疫治疗时代来临后不久，又爆出了双免疫的用法！这种PD1单抗+CTLA4单抗疗法已经有多个双免疫适应症获批。近一个月内，双免疫组合在不同癌种中有分别取得了三项傲人成绩。
→4月8日，PD1单抗纳武利尤单抗+CTLA4抑制剂伊匹单抗联合化疗获得FDA授予优先审评资格，用于NSCLC（非小细胞肺癌）一线治疗[1]。
→3月11日，纳武利尤单抗+伊匹单抗获得FDA批准，用于索拉非尼经治的晚期肝癌[2]。
→3月12日，Agenus公司的PD1单抗+CTLA4抑制剂双免疫药物被FDA授予快速通道资格，用于治疗晚期宫颈癌患[3]。
免疫单药治疗疗效局限，通过双药可以增强疗效。除了疗效突破，双免治疗方案在许多癌症治疗上实现了无化疗。双免疫时代将到来，小编带大家提前看。
01
PD1+CTLA4三项进展猛进！获FDA适应症批准、优先审评及快速通道资格
进展一
纳武利尤单抗+伊匹单抗联合化疗治疗NSCLC获FDA优先审评，肺癌一线迎来三联方案！欧日美同时接受申请！
纳武利尤单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）是BMS公司的PD1单抗和CTLA4抑制剂，目前已经有多个适应症获批（肾癌、黑色素瘤、肝癌及结直肠癌）。这次获得优先审评资格是基于去年公布的Checkmate9LA III期研究结果，双免疫联合2周期化疗用于一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者。
该研究纳入了未经治的EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，随机分为纳武利尤单抗（360mg，3周一次）+伊匹（1mg/kg，6周一次）+化疗（两个周期）或单纯化疗（4周期，后续可选培美曲塞维持治疗）进行治疗。2019年10月，BMS宣布，该研究达到了主要研究终点，根据预先设定中期分析的结果，患者总生存 (OS) 获益显著。期待双免疫与化疗（2周期）联合使用后的数据公布。
此外，欧洲药品管理局（EMA）同样接受了该适应症的II类变更申请，EMA确认资料递交完整，并已启动集中审评流程。而此前BMS在3月26日宣布，已提交了在日本获得生产和上市许可。
进展二
纳武利尤单抗+伊匹单抗获得FDA批准用于肝癌二线，ORR达33%！肝癌有了全球首个双免疫疗法
此次在肝癌获批，为晚期肝癌治疗带来第一个双免疫疗法，意义重大。
在CheckMate-040试验的队列中，既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者，经过至少28个月的随访，按RECIST 1.1评估的ORR达到有33％，其中8％（4/49）有完全缓解（CR），24％（12/49）有部分缓解（PR）。缓解持续时间（DOR）为4.6至30.5+月，其中88％持续至少六个月，56％至少持续12个月，31％至少持续24个月。RECIST 评估的 ORR 为 35% (17/49；95%CI：22-50)，12% (6/49) 的患者报告CR，22% (11/49) 的患者报告PR。
A组、B组和C组三个不同剂量组的中位OS分别为22.8个月、12.5个月和12.7个月，24个月总生存（OS）率分别为48%、30%和42%。其中，A组患者的中位OS最长，达到22.8个月；30个月OS率高达44%。
进展三
Balstilimab联合Zalifrelimab获得FDA授予快速通道资格，用于治疗晚期宫颈癌患者
这个组合是Agenus公司的PD1单抗+CTLA4抑制剂双免疫药物。3月12日，FDA授予该组合快速通道资格，用于治疗晚期宫颈癌患者。
该快速通道资格是基于双药的全面数据，在一项中期分析的最新数据显示，Balstilimab和Zalifrelimab组合疗法在复发性/难治性转移性宫颈癌患者中，具有强大且持久的活性；在铂类化疗失败后（可以用过贝伐单抗）的难治性宫颈癌患者中，ORR为26.5％。此外，在34例可评估的患者中，Balstilimab和Zalifrelimab组合疗法，在二线宫颈癌中取得20.6%的总体ORR，完全缓解（CR）率达到8.8%！Agenus表示，今年也将提交2项新药上市申请，以寻求Balstilimab±Zalifrelimab用于转移性宫颈癌的加速批准。
02
双免横扫各大癌肿，遍地开花
除了以上三项成绩，双免之前也取得很多适应症批准，也有适应症正在审批中，而且取得了很多亮眼研究结果。
四个获批适应症，两项授予优先审评资格
纳武利尤单抗+伊匹单抗是双免疫组合的领跑者，目前已经有4项适应症获批，2项肺癌适应症获得优先审评，如下表（CheckMate9LA以上已提过，不再重复）。
双免其他亮眼成绩
Checkmate032中纳入了160例化疗后复发的晚期胃癌、食管癌或胃食管结合部癌患者，共有79%既往接受过≥2线治疗。纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹3mg/kg组的ORR最高，为24%；纳武利尤单抗单药次之，ORR为12%；纳武利尤单抗3+伊匹1组ORR为8%。纳武利尤单抗1+伊匹3组的DCR为41%，纳武利尤单抗单药DCR为 32%；纳武利尤单抗3+伊匹1组DCR为37%。
PFS：纳武利尤单抗单药及纳武利尤单抗1+伊匹3组的中位PFS均为1.4m，纳武利尤单抗3+伊匹1组为1.6m。
OS：纳武利尤单抗单药中位OS为6.2m，纳武利尤单抗1+伊匹3组6.9m，纳武利尤单抗3+伊匹1组为4.8m。
Checkmate032纳入的是既往标准化疗失败的SCLC，比较的仍然是联合用药与单纯纳武利尤单抗治疗的疗效。结果显示， 纳武利尤单抗单药ORR为11%，O+伊匹联用ORR为23%，双免疫的疗效翻倍。按PDL1表达分层，未能看出疗效的差异。同样，双免疫治疗的中位OS也优于纳武利尤单抗单药，为7.8 vs 4.1个月。
（仅供医药专业人士参考） CN-55436
参考文献:
1.US Food and Drug Administration accepts for priority review Bristol-Myers Squibb’s application for opdivo (nivolumab) plus yervoy (ipilimumab) in first-line non-small cell lung cancer [news release]. Princeton, New Jersey: Bristol-Myers Squibb; January 15, 2020.https://bit.ly/3acD89H. Accessed January 15, 2020.
2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/hematologyoncology-cancer-approvals-safety-notificationsFood and Drug Administration granted accelerated approval to the combination of nivolumab and ipilimumab (OPDIVO and YERVOY, Bristol-Myers Squibb Co.) for patients with hepatocellular carcinoma (HCC) who have been previously treated with sorafenib. More Information. March 10, 2020
3.http://www.spjnews.com/2020/04/08/agenus-receives-fda-fast-track-designation-for-balstilimab-in-advanced-cervical-cancer/
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