柳叶刀 | 两项研究进一步证实降胆固醇药物可使老年人受益
《柳叶刀》（The Lancet）近日发表两项最新研究，关于他汀类药物等用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的治疗以降低主要心血管事件在老年人中的发生率。第一项研究结果显示，在没有发生过心血管事件的人群中，相较于其他较年轻的人群，70至100岁的人群服用降胆固醇药物获得的效益可能更显著，可以更有效地降低主要心脑血管病事件的发生的风险。另一项研究证实，降胆固醇治疗在减少心脑血管事件方面对75岁及以上人群和年轻人一样有效。
· 一项观察性研究发现， 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较高的70岁及以上人群患心脏病和心血管疾病的绝对风险最高，高于其他年龄组；在0至100岁年龄组，为了预防一次动脉粥样硬化性心脑血管疾病事件发生所需接受他汀类药物治疗的人数最少。
· 一项基于包括2.1万多名75岁及以上人群数据的系统综述和荟萃分析发现，他汀类或非他汀类药物通过降低LDL-C水平来降低主要心脑血管疾病发生风险的效果对75岁及以上老年人和其他较年轻人群同样有效。
《柳叶刀》（The Lancet）近日发表的两项研究为他汀类药物等用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的治疗是否能降低主要心血管事件在老年人中的发生率提供了新的证据。
一项观察性研究表明，在没有发生过心血管事件的人群中，相较于其他较年轻的人群，70至100岁的人群服用降胆固醇药物获得的效益可能更显著，可以更有效地降低主要心脑血管病事件的发生的风险。该研究调查了居住在丹麦哥本哈根的9万多人，其中70岁至100岁之间的年龄组有13779人。研究结果显示，在所有年龄组中，心脏病和心血管疾病的发病率在70岁以上的人群中最高，在不考虑LDL-C水平的情况下，每年每1000人中心脏病的发生数在各个年龄组的分布如下：80-100岁，8.5次（即，80-100岁人群中，每年每1000人中有8.5人次心脏病发作）；70-79岁，5.2人次；60-69岁，2.5人次；50-59岁，1.8人次；20-49岁，0.8人次。该研究还估计，相较于年轻人，在老年人中预防一次心脏病发作所需接受中等强度他汀类药物治疗的人数最少：每80名接受治疗的80至100岁的老年人中就可以预防一次心脏病发作；而在50至59岁的人群中，需要439人接受治疗才能预防一次心脏病发作。
在另外一项系统综述和荟萃分析中，研究人员发现，降胆固醇治疗在减少心脑血管事件方面对75岁及以上人群和年轻人一样有效。该研究包含29项随机对照试验，涵盖2.1万多名75岁及以上老年人的数据，研究结果显示，在降胆固醇药物的作用下，LDL-C的水平每降低1 mmol/L，老年患者人群中主要血管事件的相对风险（RR）降低26%；对于相对75岁以下相对年轻的患者，胆固醇水平每降低1 mmol/L，风险降低15%，两个年龄组的风险降低效果相当。
既往关于降胆固醇药的临床试验中，老年人的占比不足，而上述的两项研究结果进一步证实了降胆固醇药物可以使老年人受益，有助于减轻老龄化人口中的心血管疾病负担。
LDL-C的水平过高会导致血管变窄，增加心脏病发作或中风的风险。70岁以上人群在以往的心脑血管研究中代表性不足，因此一直缺乏充分的证据证明降胆固醇治疗对于此年龄组的一级预防效益。上述两项研究提供了更多的最新证据。
一级预防研究
第一项研究是一项观察性研究，旨在评估心脑血管事件的一级预防，这意味着参与者在入组研究时还没有出现心脏病的临床症状。研究人员分析了91131名20岁至100岁人群的数据，这些人没有服用他汀类或其他降胆固醇药物，他们在2003年至2015年期间参加了哥本哈根一般人群研究（CGPS）。其中，10592名参与者年龄在70至79岁之间，3188名参与者年龄在80至100岁之间。
对每位参与者进行了平均7.7年的随访，记录了心脑血管疾病发生的首发人数和例次数。，以及每个人的LDL-C水平。为了评估他汀类药物对每个年龄组的潜在益处，作者估计了五年内减少一次心脏病发生所需接受中等强度他汀类药物治疗的人数。
随访中共出现了1515例首次心梗发作和3389例动脉粥样硬化性心脑血管疾病。
LDL-C每升高1 mmol/L，整体人群的心梗发作风险增加34%，随着年龄的增长，这种影响越明显。因此，比起其他年龄组，80岁至100岁LDL-C水平过高的人患心脏病的绝对风险（AR）最高，在LDL-C水平最高的情况下（> 5 mmol/L），每个年龄组每1000人的年均心脏病发作次数分布如下：80-100岁，13.2人次（即LDL-C水平> 5 mmol/L 的80-100岁人群中，每1000人中每年有13.2例心脏病发作）；70-79岁，6.6次；60-69岁，3.1人次；年龄50-59岁，3.1人次；20-49岁，3.3人次。
动脉粥样硬化性心脑血管疾病的发病率也随着年龄的增长和LDL-C水平的上升而增加，80至100岁的人群中最高。在LDL-C水平最高时（> 5 mmol/L），每个年龄组每1000人中每年心血管疾病的发病率为：80-100岁，37.1人次（即，LDL-C水平> 5 mmol/L的80-100岁人群中，每年每1000人中有37.1例心血管疾病），70-79岁，14.6次；60-69岁，6.4人次；50-59岁，5.4人次；20-49岁，4.6人次。
研究人员发现，与年轻人相比，老年人从中等强度他汀类药物治疗中获得的益处可能更显著。对于80至100岁的年龄组来说，为了预防一例心血管疾病事件，需要有42个人接受中等强度的他汀类药物治疗；对于70至79岁的人群来说，需要88人；60至69岁的年龄组需要164人；50至59岁的年龄组需要345人；20至49岁的年龄组需要769人。
对于80至100岁的年龄组来说，为了预防一次心脏病发作，需要80人接受为期5年的中等强度他汀类药物治疗；70至79岁的年龄组需要145人；60至69岁的年龄组需要261人；50至59岁的年龄组需要439人；20至49岁的年龄组需要1107人。
与既往研究相反，这些结果表明LDL-C水平是老年人心梗发作和动脉粥样硬化性心脑血管疾病的重要风险因素。既往证据表明这二者之间没有关联，让人们误以为那些在70岁之前没有心脏病发作的人更健康，风险更低。然而，由于70岁及以上人群在既往试验中缺乏代表性，临床实践不断革新，老年人预期寿命也在不断增加，这意味着以往的证据已经失去了时效性。最新发表的两项研究提供了有关这一年龄组的最新证据。
第一项研究的作者、丹麦哥本哈根大学医院的Børge Nordestgaard教授说：“我们的研究进一步证实了LDL-C在一个人一生中的累积性负担，证明了心脏病发作和心血管疾病风险随年龄的增长而逐渐上升。随着全球70岁以上人口比例的快速增长，这些数据表明，旨在降低LDL-C水平的一级预防策略具有减轻心脏病负担的的巨大潜力。这些研究结果可以为他汀类药物用于老年人治疗的相关决策提供指导。[2]
第一项研究的优点在于：1）研究所用的数据来源于现有人群；2）由于丹麦的所有人在出生或移民时都被分配了个人身份号码，可以在国家登记处进行追踪，因此在随访中没有一个参与者失访。
然而，第一项研究也存在局限性。第一，研究数据仅限于生活在高收入国家的欧洲裔白人，因此，研究结果对于其他族裔群体和低收入国家人群的适用性仍尚无定论。第二，研究中基于模型分析对预防五年内一次心梗发作和动脉粥样硬化性心脑血管疾病所需接受治疗的人数进行了估计，隐含了对LDL-C药物疗效的假设。但作者表示，这些估计结果是可靠的，因为LDL-C水平和不同年龄组的潜在事件发生率依据的都是队列研究的实际数据。
降胆固醇治疗的荟萃分析
胆固醇治疗试验合作组（CTT）之前发表的一项荟萃分析表明，他汀类药物治疗减少了75岁及以上人群中主要心脑血管事件的发生，但这一老年人群的潜在获益不如其他年龄组显著[1]。
在近日发表的第二项研究中，基于胆固醇治疗试验合作组关于24项试验的荟萃分析以及另外单独的5项随机对照试验的相关数据，研究者们进行了荟萃分析和系统综述。入选的试验中包括一级预防研究和二级预防研究，一级预防研究中的参与者在加入试验前没有出现心脑血管疾病的临床症状，二级预防研究的参与者在入组时已经显示出心脑血管疾病的临床症状。
分析数据来自244090名参与者，其中年龄在75岁及以上的有21492人。75岁及以上参与者中仅有超过一半的人（54.7%，11750/21492）来自他汀类药物治疗试验；28.9%（6209/21492）来自降胆固醇药物依折麦布试验；其余16.4%（3533/21492）来自另一种降胆固醇药PCSK9抑制剂试验。研究随访的平均时间为2.2至6年。
分析发现，降胆固醇治疗与所有心脑血管事件发生率的降低有关，包括主要血管病事件、心脑血管病死亡、心梗发作和中风。75岁以上人群中主要心血管事件风险的降低程度在统计学上与其他年龄组相当：LDL-C每降低1 mmol/L，75岁以上人群的主要心血管事件风险降低26%，而75岁以下患者的风险降低15%。
作者提示，他们的研究结果并不意味着患者应该等到年龄较大时再开始治疗。作者强调，应尽早控制好个人的LDL-C水平，以防止胆固醇在动脉中积聚。
LDL-C每降低1 mmol/L，75岁以上年龄组中因所有心脑血管疾病导致的死亡减少15%（治疗组723例死亡；对照组799例）。LDL-C每降低1 mmol/L，该年龄组的心梗发作减少20% （治疗组813，对照组971），所有类型的中风发生率减少27%（治疗组401；对照组486）。
在75岁以上年龄组中，他汀类药物和其他降胆固醇药在主要血管事件风险的降低程度上没有差异。
总体而言，老年人的主要心脑血管事件发生率高于年轻人。在该研究中，75岁及以上老年人中的发生率比其他年龄组高出将近40%。因此作者表示，在75岁以上人群中进行降胆固醇治疗或许可以更显著地减少心脑血管事件。
该研究的通讯作者、马萨诸塞州波士顿布里格姆妇女医院的Marc Sabatine教授说：“降胆固醇药价格实惠，惠及了全世界数百万人，降低了心脏病风险，但迄今为止，老年人从这些药中的获益仍不明朗。我们的分析表明，这些治疗在减少心脑血管事件和死亡方面，对75岁及以上人群的效果和其他年龄组一样有效。研究中没有发现安全性问题。总之，研究结果提示，我们应该强化指南建议，鼓励在老年人中使用他汀类和非他汀类等降胆固醇药物。[2]
作者指出了研究中存在的局限性。第一，不同研究之间对心脑血管事件的定义略有不同。然而，作者表示这些微小的差异不太可能影响研究结果的临床意义。第二，纳入临床试验的老年患者可能无法代表实际情况，因为已经患有多种疾病或无法参加随访的人通常不会被纳入临床试验。
南非威特沃特斯兰德大学的Frederick Raal教授（没有参与该研究）在一篇相关评论中写道：“正如作者所指出的，尽管降脂治疗对老年患者有效，但我们不应忽视提早治疗的益处。研究分析包含的所有试验中，患者的平均年龄超过60岁，在这个年龄点，动脉粥样硬化性心脑血管疾病已经出现了，对风险人群的降脂治疗应在更年轻的时候开始，最好在40岁前开始，以延缓动脉粥样硬化的发生，而不应在病情完全确立或进展到后期才开始疾病管理。”END
NOTES TO EDITORS
Study 1 received no funding. It was carried out by researchers from Aarhus University Hospital, Copenhagen University Hospital and the University of Copenhagen.
Study 2 received no funding. It was carried out by researchers from the Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Imperial College London and the University of Sydney.
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[1] Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta¬analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet 2019; 40 26 393: 407–15.
[2] Quote direct from the author and cannot be found in the text of the article.
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