案例分享：PD-1单抗Pembrolizumab单药治疗非小细胞肺癌伴脑转移患者效果显著
病情简介
患者为64岁男性，于2012年8月由于发热寒战咳嗽咳痰数周入院，入院后进行肺部CT及PET-CT检查，结果显示：右肺门巨大占位伴纵隔增宽、左锁骨上淋巴结受累（图A）。遂进行锁骨上淋巴结活检病理检测回报：结合肿瘤形态学和免疫组化提示癌细胞可能为肺转移性腺癌。综合各项检查检查，初步诊断：非小细胞肺癌（腺癌）IIIB期 TXN3M0。
图A：胸部CT和PET-CT显示右肺门大块病变灶伴有颈部淋巴结不规则肿大（红色箭头）
治疗过程
确诊后，患者首先进行了EP（依托泊苷 160mg/d d1-13+顺铂120mg d1、24）方案治疗4周期，后改用力比泰单药（培美曲塞 850mg，q3w）治疗12周期。同时在初步诊断2个月后，患者同步进行了纵膈、右肺门及双侧锁骨上淋巴结区域 6MV剂量的放疗，同时使用靶向药物尼妥珠单抗（400mg/周，共16次）静脉治疗。经过以上化疗放疗靶向1年左右的治疗后，患者复查CT和PET-CT显示肺部病灶及淋巴结转移病灶明显缩小（图B）。
图B：在综合治疗1年后胸部CT及PET-CT提示纵膈腔和左侧锁骨上淋巴结的肿瘤明显缩小
休息1年后患者在2014.8再次出现了疾病进展，PET-CT显示疾病右纵隔淋巴结肿瘤复发。（图C）。由于复发范围小，医生对患者进行了了胸腔镜下右肺楔形切除术及纵隔淋巴结清除术。术后进行TP方案（多西他赛130mg+顺铂130mg d1）辅助化疗3周期。
在2013年5月到2015年6月期间，患者曾接受了DC-CIK（DC：树突细胞能够准确识别肿瘤抗原并将信息传递给人体免疫系统，CIK细胞是人体免疫系统中的天然肿瘤杀伤细胞）生物免疫治疗，但并没有明显疗效。在手术和化疗后的第9个月患者复查PET-CT显示右侧纵隔小的高代谢病灶（图C），病情不稳定。
图C：第一次复发：PET-CT显示右侧纵隔淋巴结肿瘤复发；第一次复发后手术和化疗9个月后再次出现复发，纵隔淋巴结的高代谢病灶的大小有所下降，但仍可见
出现脑转移
2015年10月，患者出现了二次复发。自诉头晕、头痛、恶心、呕吐、右耳听力丧失、右侧流涎、吞咽困难。脑部MRI显示右侧桥脑和左侧额叶两个转移灶，直径分别为2.6和1.7厘米（图D）。肿标也有所波动，血清铁蛋白升高至1152ng/ml，血清CA19-9 升至139.9 u/ml，血清CA125 升至70u/ml。
图D：2015年10月脑MRI显示在右侧脑桥和左额叶分别发现2个直径2.6和1.7 cm的转移瘤。
PD1单抗挽救，脑转移病灶完全消失！
在此次二次复发后两个月，PD1单抗Keytruda（pembrolizumab）作为二线方案被医生采用，对患者制定了Keytruda 100mg 每2周一次的治疗方案。 治疗了2个月共使用了4次Pembrolizumab后，医生对患者进行了脑部MRI的复查，结果显示脑部转移病灶完全消失！（图E）、胸部CT显示纵隔及锁骨上部位无明显肿瘤影像。血清铁蛋白从1152下降到486.2 ng/ml，血清CA19-9从139.9降到36.6 u/ml，血清CA125从70降到28.5u/ml。与脑转移瘤相关的症状也完全消失。除轻度、短暂性皮疹外，没有出现其他不良反应，患者全身情况明显好转出院。这种完全缓解的情况在后面6个月内持续存在。
图E：2016年3月4日，2个月4次静脉Pembrolizumab用药后，脑转移瘤完全消失。
总结
此案例中报道的肺腺癌患者，在化疗、放疗、靶向等综合治疗后出现了脑转移的病情复发，Pembrolizumab作为二线方案被实施。获得了显著的临床疗效，在4次治疗后脑部病灶完全消失并维持了至少6个月的完全缓解期。这对于多种系统治疗失败脑转移患者来说绝对是一个成功的案例。
由于血脑屏障的存在，对于脑部病灶的治疗与颅外病灶存在很大差别。而PD1药物至今在脑转移疗效方面的报道有限。Pembrolizumab及nivolumab二线治疗晚期NSCLC的经典临床试验keynote010及checkmate026试验中均排除了具有活动性脑转移病灶的患者。但PD1有效治疗脑转移肺癌患者的案例报道屡见不鲜。
在LUNG CANCER上的一篇文章就初步探讨了nivolumab在脑转移肺癌患者的临床疗效。试验回顾性分析了2015.5-2016.8接受nivolumab治疗的患者共191例，其中有43例患者在接受免疫治疗之初具有影像确定的脑转移，其中79%的患者接受过脑部的局部治疗。
Nivolumab用药剂量是3mg/kg，每2周一次，直至病情进展或不可接受的毒性反应。在4次nivo用药后进行了脑内病灶的疗效评估（IORR），最后共有30例患者可进行疗效评价，其次还评估了脑内病灶的疾病控制率、PFS和OS等指标。
最终结果显示：脑内免疫治疗的疗效为9%，与脑外病灶的治疗疗效11%相当。疾病控制率方面，颅内的DCR率为51%，与颅外的DCR率43%一致。脑内进展的患者没有一例出现颅外病灶的有效。中位随访时间5.8个月的情况下，颅内病灶无进展时间为3.9个月，患者总PFS是2.8个月。中位OS是7.5个月。
试验中nivolumab表现出颅内颅外同步一致的有效率。但作者也提出免疫治疗在脑转移的治疗地位仍有待深入探索。期待前瞻性数据公布。
另外，在权威杂志《柳叶刀》发表了一项包含36例患者的II期临床研究结果显示：PD-1抗体Pembrolizumab用于有脑转移的晚期肺癌、晚期恶性黑色素瘤患者，脑转移缓解率约为28%。因此，对于脑转移患者，PD1单抗也可以作为治疗选择之一。当然筛选合适人群仍是研究的重点。而近期ICO发表的PD1单抗与立体定向放疗的联合应用的前瞻性研究已出，该联合是否可以应用于脑部病灶的控制也值得探索。
参考文献：
1.Fei Ding , Zuohua Chi, Hongbo Li , Xueqiang Wu , Ping Zhu .Pembrolizumab is effective for a patient with extensive intracranial metastasis of non-small cell lung cancer poorly responsive to chemotherapy, radiotherapy, surgery and other targeting therapy: a case report.Int J Clin Exp Med 2017;10(2):4001-4004.
2.Intracerebral efficacy and tolerance of nivolumab in non–small-cell lung cancer patients with brain metastases
3.Sarah B Goldberg, et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: earlyanalysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):976-83