复发卵巢癌口服化疗药介绍
复发性卵巢癌的治疗原则是姑息而不是治愈。生存质量是再次治疗时应该重点考虑的因素，卵巢癌对多种化疗药物敏感，即使复发后仍有多种药物有效，二线药物主要有拓扑替康、吉西他滨、脂质体阿霉素等，单药有效率多在20％左右。但部分患者在接受多种方案多程化疗后仍有复发或控制不佳，并往往伴骨髓代偿功能差，患者的白细胞或血小板数量已不能满足化疗要求。因此，如何选择低毒、有效的方案，特别是骨髓抑制相对较轻的方案尤为重要。
今天就为大家介绍几种口服的化疗药物选择。低毒方便，供复发型体质稍弱者考虑。
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托泊替康
托泊替康为半合成的喜树碱衍生物, 其水溶性好, 且溶解后分子呈二聚体形式。为了找寻该药与DNA 合成的具体位点进行了试验。试验发现, 托泊替康可诱导细胞凋亡,但其作用方式并非直接插入DNA 双链碱基, 而是与DNA双链及拓扑异构酶I 形成复合物, 而结合位点则为DNA 小沟的多聚dG-dC 序列。喜树碱类虽然不直接与合成DNA 及RNA 的生物酶直接结合, 但其仍可有效且快速地抑制粒细胞核酸的合成。除此之外, 这类物质通过与DNA 双链及DNA 拓扑异构酶结合形成复合体干扰DNA 的复制而起到促进细胞凋亡的作用。
Homesley 等首先提出周疗概念, 并尝试找到疗效最佳而毒性最小的药物剂量。该实验采取的剂量为托泊替康1.5 mg/ m2 每周一次治疗复发性及转移性卵巢癌, 每3 周增加0.5 mg , 直至最高剂量4.5 mg/ m2 配伍脂质体阿霉素, 起始剂量60 mg/ m2 , 每3 周增加10 mg/ m2 , 最高剂量达110 mg/m2 。观察其血液系统毒性发现, 当使用托泊替康剂量为4.0 mg/m2 , 脂质体阿霉素100 mg/ m2 时其3 ～ 4级血液系统毒性最小, 与传统方案相比安全性有所提高。
传统的托泊替康方案治疗妇科恶性肿瘤有效, 卵巢癌的有效治疗剂量为1.5 mg/m2 , 给药时间为第1 ～ 5 天, 给药周期为21 d, 对铂类敏感的复发性卵巢癌有效率为
19 %～ 33 %, 铂类耐药的患者为12 %～ 18% 。与之相比, Vande nput 等[在2007 年对20 例复发性卵巢癌患者进行托泊替康周疗研究, 选取的患者先前已接受的化疗方案各有不同, 化疗药物以卡铂配伍紫杉醇及卡铂单药治疗为主。其中FIGO 分期为IIIc 的患者13 例(65%), Ia 期2 例(10 %), IV 期5 例(25%), 平均给药剂量为3.8 mg/ m2 , 平均治疗时间为8.4 个月。所有患者中, 铂类敏感的患者8例(40%), 铂类耐药患者12 例(60 %)。研究结果显示,完全缓解率为5 %, 部分缓解率为5%。Le 等研究的22例复发性卵巢癌患者中, 托泊替康剂量为4.0 mg/ m2 , 结果显示2 例(9 %) 部分缓解, 7 例(31.6%) 病情稳定, 8 例(36 %) 出现疾病进展, 3 例(13.5 %) 未进行评估。
Br ow n 等 研究39 例铂类敏感的复发性卵巢癌, 其在使用托泊替康前最多进行了2 种化疗方案治疗。在可评估的18例患者中, 4 例(10.3%) 部分缓解, 4 例(10.3 %) 病情稳定, 21 例(53.8 %) 出现疾病进展。然而上述研究均未对患者的手术病理分期及手术范围对治疗效果的影响做出分析。
亦有研究使用托泊替康对复发性卵巢癌患者进行姑息性治疗的研究, Bhoo la 等将托泊替康周疗方案应用于复发性卵巢癌患者, 用药剂量为3.8 mg/ m2 , 42 例患者中,35 例(83 %) 存在>2 cm 的残留灶或淋巴结转移及远处转移。该实验中所有患者均已完成以铂类为基础的方案化疗,44 %的患者最初即对铂类不敏感, 或初治后病情反复, 或病情持续不能缓解, 12 %的患者先前已接受托泊替康单药治疗。结果显示, 13 例(31 %) 部分缓解, 17 例(40%)病情稳定, 12 例(29 %) 出现疾病进展。
对于继发性铂类耐药的复发性卵巢上皮癌, 托泊替康周疗方案同样有效。Whitney 等[ 16] 选取复发性卵巢上皮癌患者29 例, 其原发肿瘤均属铂类敏感型, 并接受正规的铂类化疗, 经妇科检查发现至少>1 cm 的病灶, 或经影像学检查发现有盆腔或远处转移, 为准确观察托泊替康的血液系统毒性, 该研究对患者进入试验时的血液系统抑制状况也进行了严格筛选。用药剂量方面则采用托泊替康周疗方案, 4 mg/ m2 , 每7 天给药。2 例患者病情迅速进展未完成研究, 5 例因血液系统毒性而延期治疗, 余22 名患者中, 1例(5 %) 完全缓解, 2 例患者(9%) 部分缓解, 12 例(54.5 %) 患者平均疾病无进展时间22 周, 7 例(32%) 患者疾病进展。
Vandenput 等[ 12] 对于托泊替康周疗的研究表明, 在使用托泊替康达到部分或全部缓解的患者中, 铂类敏感的患者完全缓解率13 %, 部分缓解率13 %, 而铂类耐药患者则仅有8%能够维持现状, 无部分或全部缓解的患者。Saf ra 等[ 17] 在2007 年对托泊替康周疗方案进行的Ⅱ 期临床实验中发现, 完全缓解的患者占23.8% (95% CI :17.9～ 27.2), 部分缓解率在铂类敏感和铂类耐药的患者无显著差异, 分别为20% (95% CI :0.1 ～ 0.36) 及28.6 %(95 % CI :0.1507 ～ 0.4724)。
除Vandenput 等[ 12] 的研究疗效低于传统的方案外, 近年来对于托泊替康周疗疗效的研究效果基本相近。给药剂量2.5 ～ 4 mg/ m2 , 完全缓解率约为3%, 部分缓解率25 %～ 31.8%, 疾病进展率30% ～ 40%。使用周疗方案和传统方案相比, 疗效方面没有显著的差异。虽然很多研究都表明使用托泊替康的患者其缓解率并不十分理想, 但对于没有更好选择的复发性卵巢癌和难治性卵巢癌, 也不失为延长其生存时间的一种方法。
2
卡培他滨
卵巢恶性肿瘤的一线化疗药物包括铂类联合紫杉醇，但是不良反应较多，患者耐受性差，Rothermundt等人研究卡培他滨联合卡铂及表柔比星( ecarbox) 化疗作为第2 或第3 线治疗复发性卵巢恶性肿瘤患者的第2 期临床试验结果:
①口服卡培他滨375 mg /m2， 21 d 为1 疗程，共有3 例;
②口服卡培他滨500 mg /m2、21 d 为1 疗程，共有5 例;
③口服卡培他滨625 mg /m2、21 d 为1 疗程，共有1 例;
④口服卡培他滨500 mg /m2、14 d 为1 疗程，共有6 例;
⑤口服卡培他滨375mg /m2、14 d 为1 疗程，共有3例;
因为第1 个方案患者不良反应( 中性粒细胞减少症) 较多，将21 d 1 疗程减为14 d 1 疗程，患者耐受性较好。
在本试验中总共有11 例( 61. 1%) 患者，3 例( 16. 7%) 患者完全缓解，8 例( 44. 4%)患者部分缓解，5 例( 27. 7%) 患者病情稳定。只有2 例( 11. 1%) 患者病情进展，总生存率为61. 1%，中位无进展生存期为8. 3 个月。
Goel 等人［15］研究卡培他滨联合伊立替康化疗试验: 口服卡培他滨2 000mg /m2 /d ( 口服14 d，2 次/d，21 d 为1 疗程) 联合静脉输注伊立替康100 mg /m2 /周( 静脉输注14 d， 21d 为1 疗程) ，9 例卵巢癌患者中有4 例达到部分缓解、1 例达到完全缓解，患者能够耐受化疗药物的毒性反应。卡培他滨联合伊立替康治疗卵巢恶性肿瘤的反应率为55%。伊立替康、卡培他滨在治疗卵巢癌的应率为分别17%、9%。
Safra 等人在多西紫杉醇联合卡培他滨在卵巢恶性肿瘤的周期性和可行性研究表明: 9 例卵巢恶性肿瘤患者参与了研究，按卵巢恶性肿瘤的手术病理分期( FIGO，2006 年) ，其中8例为Ⅲ、Ⅳ期，1 例为IC 期，第1 天和第8 天静脉输注多西紫杉醇35 mg /m2 ; 口服卡培他滨1 000 mg /m2 BID 口服1 ～ 14 d、21 d 为1 疗程。
研究证明此实验剂量发生的不良事件较少，患者更能耐受，其中1 例疾病完全缓解、3 例部分缓解、4 例病情稳定、1 例疾病进展，患者中位生存期为1. 67 ～11. 27 月。
Sayal 等人研究卡培他滨联合表柔比星及顺铂对耐铂类的卵巢恶性肿瘤的试验: 第1 天静脉输注表柔比星50 mg /m2、3 h 内静脉输注顺铂60 mg /m2、口服卡培他滨650 mg /m2，口服14 d，2 次/d，此剂量患者能耐受，发生的不良事件较少，疗程6 个周期，29 例参加此试验患者中2 例( 6. 9%) 患者完全反应，11 例( 37. 9%) 患者部分反应，9 例( 31. 0%) 患者处于疾病稳定期，7 例( 24. 1%) 患者病情进展， 患者总体生存率达45. 0%。
Vasey 等人研究卡培他滨在复发性卵巢恶性肿瘤的Ⅱ期试验( 单剂量卡培他滨) : 29 例参加了此次试验，治疗方案包括口服卡培他滨剂量:1 250 mg /m2 2 次/d，口服14 d，21 d 为1 个疗程。餐后30 min 内口服给药，并喝200 ml 水。患者至少口服2 个疗程的化疗药物，其中反应率为29%，中位无进展生存期达3. 7 个月、总生存时间达8. 0 个月。6 个月后病情无进展的患者达28%，62%的患者仍存活。试验中观察单剂量的卡培他滨对卵巢恶性肿瘤有一定的疗效。卡培他滨最常用的剂量为1 250 mg /m2，2次/d，口服14 d， 21 d 为1 疗程。最长化疗周期为6 个月。卡培他滨联合化疗及单药化疗都表现出了一定的疗效。
评价口服化疗药物卡培他滨对复发性卵巢恶性肿瘤的疗效: 通过血清CA125 及CT 扫描来评价药物对卵巢恶性肿瘤的效果，因为CT 扫描对患者来说费用较贵，给患者造成一定的经济负担，血清CA125 测量简单，不给患者带来痛苦，如果CA125 在前2次持续升高的患者中，此次血CA125 下降程度达50%以上或血CA125 在前3 次持续升高的患者中，此次下降程度达75% 以上，证明口服化疗药物卡培他滨治疗卵巢恶性肿瘤是有效的。
卡培他滨联合化疗或单药化疗对复发性卵巢恶性肿瘤具有一定的疗效，与静脉化疗药不良反应相比，卡培他滨不良反应是可逆的，因此口卡培他滨具有便
利性、安全性及耐受性。
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足叶乙苷
足叶乙甙口服给药方便，与紫杉醇等多种药物无交叉耐药，曾被广泛应用。Peter 等报道口服足叶乙甙二线治疗铂类敏感和铂类耐药卵巢癌的有效率和PFS 分别为34.1％ vs. 26.8％和6.3 月 vs. 5.7月。Seymour 等报道口服足叶乙甙50 mg（bid）延长给药时间至14 天，每21 天为1 周期，有效率为24％，中位生存期41周。本组患者因接受多种方案化疗，未再分对铂类是否敏感，总有效率为28.6％，OS 为9.5 月，与文献报道相近；毒副作用主要为白细胞下降和血小板下降，经对症处理后均好转。
而卵巢癌的复发常见于腹腔，也有人研究在口服足叶乙苷的同时，联合局部的热灌注治疗。王根和等医生就曾探讨口服足叶乙甙联合卡铂腹腔热灌注治疗多线化疗后复发性卵巢癌的临床疗效及毒副作用。他们入选了本科47 例多线化疗后复发的卵巢癌患者，随机分为联合组（26例）和对照组（21 例）。联合组口服足叶乙甙联合卡铂腹腔热灌注，对照组仅口服足叶乙甙。结果显示：联合组的治疗总有效率和总生存时间显著优于对照组（61.5 ％ vs. 28.6％ ；13.0 月vs.9.5 月）；但其白细胞下降和腹痛的发生率均显著高于对照组（65.4 ％ vs. 33.3％ ；34.6 ％ vs. 4.8％）。口服足叶乙甙联合卡铂腹腔热灌注治疗多线化疗后复发性卵巢癌较单纯口服足叶乙甙更加有效，虽白细胞下降和腹痛的发生率更高但均可控，值得进一步研究和推广。
参考：
1、托泊替康周疗方案治疗复发性卵巢癌
2、口服化疗药卡培他滨治疗妇科恶性肿瘤的研究进展
3、口服足叶乙甙联合卡铂腹腔热灌注治疗多线化疗后复发性卵巢癌的临床研究