William D. Shipman, PhD, Nicholas A.Vernice, BA, Michelle Demetres, MLIS, and Joseph L. Jorizzo, MDb,New York, New York, and Winston-Salem,North Carolina翻译：唐教清 四川大学华西医院
审校:徐哲 首都医科大学附属北京儿童医院
- 羟氯喹是治疗皮肤型红斑狼疮的有效药物，但近期的建议有限制其用量。
- 对皮肤科医生来说，这些剂量限制可能无法充分治疗皮肤型红斑狼疮。凭借恰当剂量和筛查，羟氯喹可安全用于治疗皮肤型红斑狼疮。
背景：羟氯喹广泛用于治疗皮肤性红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosus，CLE）。目前羟氯喹治疗CLE的方法有了新的推荐剂量，但仍无法确定在使用足够有效剂量的时同时，是否可限制其不良反应，尤其是视网膜病变。目的：总结羟氯喹治疗CLE的剂量、疗效及不良反应，尤其是视网膜病变。方法：在Ovid MEDLINE、OvidEmbase和Cochrane图书馆（Wiley）进行全面文献检索，时间截至2018年12月。根据预先确定的纳入和排除标准对研究进行筛选。结果：选择了12项研究，包括5项回顾性研究、3项前瞻性研究、2项病例系列和2项随机对照试验。这些研究表明，羟氯喹剂量达400mg/d时，对大多数CLE患者有效（有效率为50%-97%），几乎无不良反应。在所有12项研究中（共852名患者），报告1例视网膜病变，其累积剂量非常高。不足：因视网膜病变和其他严重不良反应可能出现很晚，因此许多此类研究的不足是随访时间短。结论：该证据表明400mg/d羟氯喹可有效治疗CLE，视网膜病变和其他不良反应发生率极低。（J Am Acad Dermatol2020;82:709-22.）关键词：不良反应；皮肤型红斑狼疮；羟氯喹；推荐；视网膜病变；筛查；系统评价通常将抗疟药物羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）视作皮肤型红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosus，CLE）的一线治疗药物[1-5]，且包括所有亚型（图1），业已证明其有效率高达75%-95%[6,7]。尽管HCQ有效，但可出现潜在不良反应（adverse effects，AEs），包括胃肠道症状8和皮肤反应[8-11]，罕见反应还有贫血[8,12]、肌病[13]、心脏毒性[13,14]、粒细胞缺乏症[8]、肝毒性[15-17]和视网膜病变[8,18,19]等。视网膜病变讨论最为广泛，在推出近期最新HCQ的剂量建议后，尤其引人关注。
图1. 皮肤型红斑狼疮（CLE）亚型。修订自Lee LA, Werth VP. Lupus erythematosus. In: Bolognia JL, Schaffer JV,Cerroni L, eds. Dermatology. 4th ed. Philadelphia: Elsevier; 2018.2
因HCQ 在脂肪组织中分布不均匀，建议使用理想体重（ideal body weight，IBW）而非实际体重（actual body weight，ABW）来计算剂量，目的是防止超重患者出现潜在用药过量[21-23]。HCQ通常用量为每日1-2次，每次200mg。使用IBW时，HCQ的剂量低于6.5 mg/kg/ d，一般认为HCQ不会诱发视网膜病变[8,18,21,24]。然而，当风湿科医生等群体使用更高剂量治疗类风湿关节炎时，剂量高达800至1200 mg/d。更高的剂量不是禁忌证，相对于400 mg/d的治疗反应率更好[25]。尽管皮肤科医生常以400 mg/d的HCQ治疗CLE，并且报告的视网膜病变发病率较低[18]，但眼科专业团体推荐了用药策略以限制用药。2016年，美国眼科学会（American Academy ofOphthalmology，AAO）建议使用ABW的HCQ剂量＜5 mg/kg/d，此前推荐剂量为6.5 mg/kg/d[26]。英国皇家眼科学院（Royal College of Ophthalmologists）在2018年同样建议减为相同剂量[27]。更新的这些建议主要源自一份报告。该报告称，HCQ诱导的视网膜病变比先前认为的更为普遍[28]。然而，此报告的结果基本上是基于HCQ的累积剂量，而非每日剂量。1982年，AlanOlansky[18]发表了一篇具有里程碑意义的综述——抗疟药在皮肤病学的应用，并对HCQ的治疗剂量进行了深入讨论。自此以后，有关HCQ使用的系统性评论非常有限，对CLE的关注则更少。在此，我们提供了自Olansky 1982年发表综述以来的最新系统评价，讨论CLE中HCQ的剂量和不良事件，并提供了有关剂量和限制不良事件的建议。本研究遵循系统综述与Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南[29]。一位医学图书馆员在Ovid MEDLINE ALL（1946年至今）、Ovid Embase（1974年至今）和Cochrane图书馆（Wiley）中检索了评估HCQ在CLE中的研究。研究包括所有标题相关且关键词含“cutaneous lupus”、“discoid lupus”、“panniculitis lupus”和“hydroxychloroquine”的文献。初始检索无语言、出版日期或文章类型限制。检索出1668条结果，删除重复项后为1419条。两位独立评审员筛选文献，并以一致性意见解决分歧。先标题和摘要，然后是全文，根据预先确定的纳入/排除标准进行审查。纳入的文章报道了主要的转归（如剂量、不良事件和/或治疗反应），并涵盖CLE、盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosus，DLE）、狼疮性脂膜炎或肿胀型狼疮（lupus erythematosustumidus）的成年患者。排除的文章包括：患者人数＜5人；非英文；为综述、社评或病例报告；系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的研究。对选定文章的参考文献列表和引用文献均从Scopus中提取。我们最终选择了12篇文章纳入研究（图2），并根据2011年牛津大学证据水平（Oxford2011 Levels of Evidence）（表Ⅰ）对每项研究的质量进行评级[31-42]。
图2. 系统综述与Meta分析优先报告条目。CLE：皮肤型红斑狼疮；DLE：盘状红斑狼疮
表Ⅰ. 羟氯喹（HCQ）用于皮肤型红斑狼疮（CLE）的研究总结31-42
ABW：实际体重；ACLE：急性皮肤型红斑狼疮；AE：不良事件；bid：每日2两次；BC：血药浓度；CCLE：慢性皮肤型红斑狼疮；CI：置信区间；CLASI：皮肤性红斑狼疮疾病面积和严重程度指数；CLE：皮肤型红斑狼疮；CQ：氯喹；DLE：盘状红斑狼疮；DM：皮肌炎；GI：胃肠道；HCQ：羟氯喹；HK：角化过度；IBW：理想体重；LBT：狼疮带试验；LE：红斑狼疮；LET：肿胀型红斑狼疮；LP：狼疮性脂膜炎；pt：患者；qd：每日1次；QoL：生活质量；RCLASI：改良型皮肤性红斑狼疮疾病面积和严重程度指数；RCT：随机对照试验；RS：回顾性研究；SCLE：亚急性皮肤型红斑狼疮；SJS：Stevens-Johnson综合征；SLE：系统性红斑狼疮；tid：每日3次*停止治疗的患者数目和详细信息见附表Ⅰ（见于https://doi.org/10.17632/6t2rf98cv9.1）†累积剂量在此指的是研究期间接受的总剂量，用剂量乘治疗时间进行计算。患者也可能在研究之前或之后服用过HCQ‡根据2011年牛津大学证据水平30对研究质量和偏差风险进行评估，排序由1（最高质量）至5（最低质量）选择的研究包括5项回顾性研究（329名患者）、3项前瞻性队列研究（353名患者）、2个病例系列（37名患者）和2个随机对照试验（133名患者），共852名患者（表Ⅰ）。1982年，Callen[31]回顾性调查了接受HCQ（200-400mg/d）治疗的DLE患者，71%患者在1-6周后有治疗反应。不良事件包括胃肠道症状和可逆性神经病变，未观察到视网膜病变。此项研究表明，HCQ可有效控制DLE和预防新发病变，而外用或口服糖皮质激素在当时很少有效。后来，Chieregato等人对接受HCQ治疗的DLE患者进行了检查。这些患者中，HCQ治疗剂量分别为600 mg/d和400mg/d，治疗时间分别为10天和20天。使用临床表现和狼疮带试验（lupus band test，LBT）评价疗效，因为SLE治疗后LBT消失[43]。10例患者中有6例均有临床和LBT改善，但有3例仅临床改善。LBT的改善甚至比先前在SLE患者中出现得更早（在初始剂量治疗后30天）[32,43]。由于部分患者的狼疮带持续存在，HCQ诱导皮肤免疫产物清除的机制尚不清楚，但值得进一步探讨。虽然目前尚无不良事件报告，但本研究提示短期大剂量HCQ（600mg/d）可改善DLE患者的临床和免疫状态。Ruzicka等人开展了为数不多的随机对照试验，研究HCQ在CLE中的应用[33]。DLE或亚急性CLE患者接受阿维A（一种维生素A衍生物）或HCQ（400 mg/d）治疗8周。大多数HCQ治疗的患者皮损完全清除或明显改善，50%的患者达到全面改善。HCQ比阿维A略有效（50%比46%）。然而，在HCQ治疗的患者中，不良事件（主要是皮肤黏膜症状）的发生率要低得多（57%比96%）。HCQ的疗效与阿维A相当，但在不良事件方面有显著优势，在研究期间无视网膜病变的报告。2002年，Pelle和Callen随后评估了HCQ引起的皮肤反应[34]。回顾性比较CLE患者和皮肌炎患者，两组均接受HCQ（200-400 mg/d）。结果显示1例CLE患者（3%）出现皮肤反应，31%皮肌炎患者在治疗1个月内发生皮肤反应。停药后所有皮肤反应均消失，未观察到其他不良反应。后来，Kreuter等人回顾性研究了氯喹或HCQ（400mg/d）治疗的肿胀型红斑狼疮患者。经皮肤型红斑狼疮疾病面积（Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area）和严重程度指数（CLASI）评估[44]，氯喹和HCQ治疗3个月后疗效无差异，61%的HCQ患者对疗效满意。不良事件仅见于氯喹治疗的患者，两组均未报告视网膜病变。尽管随访时间有限，但研究表明，HCQ 400mg/d与氯喹疗效相同，但不存在氯喹相关的不良事件[2,6,18,45]。目前，这是唯一专门评估HCQ用于肿胀型红斑狼疮患者的研究。研究强调了对CLE亚型（研究较少）进行更多研究的必要性。2011年，Chang等人进行了一项前瞻性队列研究[36]。服用HCQ（200-400mg/d）的CLE患者中，55%的患者有治疗反应。对于研究前已有接受HCQ治疗的患者，43%的患者有应答[36]。此应答率与上述Ruzicka等人报告的50%相似[33]。而其他人报告的DLE患者的有效率高达70%到95%[6,31]。Chang等人在2011年的研究[36]中发现，许多患者被转诊至专科诊所，且诊断出有许多不同的CLE亚型，因此HCQ潜在耐药率更高。未报告不良事件，但这项研究表明，即使没有初始反应，HCQ继续以200-400mg/d的剂量进行治疗也会有益。同样在2011年，Wahie等人[38]回顾了HCQ（200-600mg/d）治疗的DLE患者，并在6个月内观察到60%患者有治疗反应。可见轻微不良事件，但无视网膜病变。局限性疾病与HCQ治疗反应显著相关（优势比为4.80），而DLE合并SLE与应答率低相关（优势比为0.06），这提示播散性疾病或合并SLE时对HCQ的反应可能不同。有待进一步的研究探讨局限性和播散性病例分别应用HCQ的治疗建议。此为迄今为止调查HCQ和DLE的最大规模研究，证明剂量达600 mg/d的HCQ安全、有效。2012年，Frances等人[39]对CLE患者的HCQ疗效（大多数患者接受400 mg/d）即HCQ血药浓度（blood concentrations，BCs）进行了前瞻性研究。结果显示，38%患者完全缓解，29%患者部分缓解，33%患者治疗失败。完全缓解患者的HCQ-BC（910ng/mL）显著高于部分缓解（692ng/mL）和治疗失败（569ng/mL）的患者。虽然有建议使用IBW推荐的HCQ剂量[23]，但本研究发现HCQ-BC与ABW剂量密切相关，而与IBW无关。然而，47%的非依附性患者（即HCQ-BC＜200ng/mL）属于治疗失败组，这表明无非依附性患者可能导致治疗失败。CLE患者可能被认为对HCQ治疗抵抗，事实上，HCQ-BCs提示这类患者可能是非依附性患者。Yokogawa等人[37]在2013年对红斑狼疮相关皮肤病患者进行了病例系列研究，HCQ治疗剂量＜6.5 mg/kg/d（最高400 mg/d）。HCQ使CLASI活动评分显著降低。85%患者有反应，22%患者的皮肤病变在16周后甚至出现完全或几乎完全清除。仅发生轻微不良反应，包括胃肠道症状和短暂的视力模糊，但无视网膜病变。2016年，一项法国前瞻性研究评估了HCQ 治疗抵抗的CLE患者，但HCQBCs较低（＜750 ng/mL）[40]。大多数患者（94%）接受400 mg/d的HCQ基线剂量，在法国这是不考虑体重的标准剂量。HCQ增加200mg/d，同时BC仍然较低的患者额外增加200mg/d（最大剂量为800mg/d）。BC＞750ng/mL的中位剂量为10mg/kg/d。在HCQ剂量增加后，CLASI评分从8分显著改善至1.5分，73%的初始应答者在16个月时有持续治疗反应。当HCQ降低至400mg/d时，39%的患者有持续改善，而在那些未改善的患者中，几乎半数患者通过临时增加剂量成功地控制住病情。1名患者在累积剂量极高——达1571g（10.5年400 mg/d，90天600 mg/d）后发生视网膜病变，导致停用HCQ，后期未出现CLE发作（2019年5月与F. Chasset博士和C. Frances博士进行书面通信）。这项研究表明，难治性CLE可能占30%的CLE7，可以通过增加HCQ的每日剂量而非使用毒性更大的药物来治疗。为了达到理想的BCs，所有患者的HCQ剂量均大于5mg/kg/d，这一剂量与视网膜病变风险增加有关[28,46,47]。为避免视网膜病变，可在更高剂量HCQ有一定反应后减量，这在本研究中的73%患者中可行。作者建议仅对累积剂量＜1000g的患者增加剂量，并限制增加剂量的时间。2017年，Alniemi等人回顾性调查了46名亚急性CLE患者。这些患者的HCQ治疗剂量为400mg/d。74%的患者在治疗1年后病情完全缓解，大多数患者病情缓解时间不到1年。同样在2017年，Yokogawa等人[42]报告了一项多中心随机对照试验，CLE患者在最初16周的双盲期内接受HCQ（HCQ/HCQ组）或安慰剂（安慰剂/HCQ组），随后是36周的单盲期，所有患者均接受HCQ。HCQ的剂量：200mg/d；200和400mg/d，隔日服用；400mg/d（基于IBW）。有趣的是，HCQ组和安慰剂组在16周时的CLASI评分均显著改善。然而，使用图像评估和患者评估的次要终点显示，HCQ组（51.4%）和安慰剂组（8.7%）的改善有很大差异。安慰剂/HCQ组的CLASI评分在从安慰剂改为HCQ后进一步下降，并在第32周达到HCQ/HCQ组的水平。32周后，两组患者的CLASI评分均持续下降。不良事件包括皮肤反应、DLE加重、脑膜炎和肝功能不全。两组均无视网膜病变发生。安慰剂/HCQ组在第16周时CLASI活动评分降低可归因于患者对应激物（如日晒）的回避增加、潜在CLASI测量偏差或样本量小。此系统回顾发现HCQ在CLE中的应用剂量通常为200-400 mg/d（≤6.5 mg/kg/d），但可高达800 mg/d。RCT显示，400 mg/d HCQ对近半数患者有效，不良事件最少，无视网膜病变。前瞻性研究表明，HCQ在200-800mg/d时有效，55%-82%的患者有治疗反应。尽管3项前瞻性研究中有2项未报告不良事件，但Chasset等人在1例患者中观察到视网膜病变[40]。回顾性研究、病例对照研究和病例系列显示，HCQ在200-600 mg/d时有效，治疗反应率在60%-97%，不良事件发生率较低，无视网膜病变。最终，所有12项研究均显示，在所用剂量下，HCQ均有治疗反应。HCQ相关不良事件主要包括胃肠道症状和皮肤反应。在所有12项研究中，852名患者中仅1名（0.12%）出现视网膜病变。然而，很多研究并非RCT，为回顾性研究，其样本量不多且随访时间不长。考虑到视网膜病变和其他不良事件可能需要几个月到几年才能发现，随访期限有限很值得商榷。此外，某些研究包括多个CLE亚型也可能会影响结果。需重点讨论的是HCQ剂量限制是否应基于患者一生中的每日剂量或累积剂量。以前人们认为累积给药剂量更为重要，但最近美国眼科学会建议每天给药以限制HCQ的使用[26]。此系统性综述中，患有视网膜病变的患者以400 mg/d的剂量口服HCQ，持续了近10.5年，累计剂量为1571 g[40]。此前已证实HCQ视网膜病变与治疗时间有关，与每日剂量无关。在使用HCQ的前5年内，视网膜病变的风险较低，但在之后增加，且主要发生在累积剂量大于1000 g时（HCQ以400 mg/d服用7年）[8,46]。在Melles等人的研究[28]中，这表明HCQ引起的视网膜病变比以前认为的更为普遍，患病率随每日用量及疗程而变化（＞10年的优势比为3.22）。由于许多成年CLE患者仅春-秋季服用HCQ，或剂量≤400mg/d，或两者兼而有之，且通常持续时间＜5年，因此数据表明，将剂量从400 mg/d降至200 mg/d，并不足以控制CLE的病情。当CLE患者的HCQ服用剂量为400mg/d时，其药物用量达到累积剂量以至于增加患视网膜病变的风险很小。在进一步研究之前，我们建议将HCQ的处方量定为400 mg/d，以满足CLE的治疗要求，并建议患者在开始HCQ之前进行眼科检查，之后考虑每年进行一次检查（推荐等级：2A，证据质量：B，基于Robinson等人的系统评价标准[48]）。高风险患者或已有眼科疾病的患者，需要增加筛查频率。这些建议将确保CLE患者在使用毒性更大的药物前能先接受恰当剂量的HCQ，并且视网膜病变的发病率仍然很低。https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.07.027该翻译由中国译者负责并由中文版团队及富博思负责修订。Elsevier不对翻译承担任何责任。尽管翻译过程十分仔细，但读者必须始终依靠自己的经验和知识来评估和应用本出版物中的所有信息，并始终使用原始来源对其进行检查。对于使用本出版物中的任何信息和 / 或任何错误、遗漏或不准确信息（无论出于疏忽或其他原因造成的）后产生的后果，译者、中文版团队及富博思不承担任何责任。从业人员和研究人员必须始终依靠自己的经验和知识来评估和应用本刊所述的任何信息、方法、化合物或试验。由于医学科学的迅速发展，尤其应对诊断和药物剂量进行独立核查。在法律覆盖的最大范围内，Elsevier、中文版团队及富博思不对因以下问题导致的人身伤害和 / 或损害承担任何责任：所有产品质量责任、疏忽或其他方面的问题；应用或操作本文材料中包含的任何方法、产品、说明或想法产生的问题。
