掌握实现超长寿命的密钥，这位端粒权威学者都研究了些什么？
编者按
在2019年的一场大型学术报告中，Blasco博士以权威的身份，清晰详尽的介绍了自己在端粒领域的研究成果，以及即将研发完成的端粒延长技术，本文是对该报告相关内容的编译。这篇文章，或许是你能看到的对于端粒问题最权威的解答了。
PS:文末有彩蛋，错过后悔一万年！
相信大家都知道，治病得从根源上解决问题。过去我们一直觉得动脉粥样硬化、神经退行性疾病、癌症、糖尿病、心血管疾病没什么共同点，必须逐一击破。
但现在我们意识到，这些疾病都是由衰老造成的。
就拿癌症来讲，癌症很少发生在年轻人身上，但年龄越大，人类患癌的概率也越来越大，大约40岁之后，衰老相关的某些因素会增加患癌的风险。了解衰老，就能找到办法有效预防或治疗这些疾病。
几年前，Manuel Serrano、Linda Partridge和我组织了一项关于“衰老标识”的研究，López-Otín和Guido Kremer后来也参与其中。我们确定了一些衰老标识，理论上，了解这些标识，可以帮助我们延长人类不受重大疾病困扰的“年轻期”，一次性推迟多种衰老相关疾病的发病时间。
其中，端粒是我毕生的研究方向。
想必大家都很熟悉，端粒是染色体末端非常重要的“保护伞”，有人也会把它比作鞋带两端的绳花。没了端粒，染色体就会变得不稳定，进而阻碍细胞增殖。
端粒的缩短是与细胞分裂有关的。随着年龄增加，细胞会不断分裂，促进组织再生。而细胞每分裂一次，端粒也会随之缩短。
所以说，肯定是有某种机制能够延长端粒。这种机制其实就是端粒酶。
图片来源于网络
在胚胎细胞中，端粒酶具有活性，并且可以延长端粒；而在我们出生之后，许多组织中端粒酶活性受到一定抑制，端粒开始缩短。干细胞中同样如此，等端粒缩短到一定程度，人就会患上各种疾病。
另外，同龄人的端粒长度不一定相同，影响端粒长度的因素还有很多。很多研究都猜想，端粒的长度是一种衰老标识，可以用来预测人类患上某些疾病的风险，我自己也创立了一家公司Life Length，围绕这一猜想展开工作。
关于端粒长短和寿命，有个谜题直到不久前才被解开：小鼠的端粒非常长，一般在50kb左右，而寿命只有约2年；而人类的端粒短得多，一般在15kb左右，寿命却长达约80岁。几年前一项研究表明，人类的端粒每年平均损失70-100个碱基对，而小鼠的端粒每年损失足足7000个碱基对，比人类快了1000倍（疑似口误）。这让我们意识到，也许是端粒缩短的速度决定了不同物种的寿命。
顺着这一思路，我们与马德里的一家动物园和巴塞罗那大学的一支研究野生海鸥的团队进行了合作：
我们利用Q-Fish技术，测量了海豚、山羊、鹿、火烈鸟等生物的端粒长度，以及它们端粒缩短的速度。结果发现，这些动物的最长寿命和平均寿命与初始端粒长度并没有什么相关性，但二者与端粒缩短速率的快慢是吻合的。实际上，仅靠测量端粒缩短的速率，我们就能准确预测它们的寿命。
如果你的端粒就是很短，该怎么办呢？这也是我的实验室在研究的一个问题。
08年的时候，我们培育了一批转基因小鼠，提高了它们体内的端粒酶水平。三年后，对照组的绝大多数小鼠都死了，而转基因小鼠中有40%都还活着。
它们的寿命中位数提高了，健康期也延长了，即使是最短命的转基因小鼠，寿命也比普通对照组小鼠长得多。图中的两只小鼠同样是2岁，但右边的转基因小鼠不论是外貌还是其它生理指标都要比左边的对照组小鼠年轻。
我们有没有可能真正应用这种延长端粒的方法呢？
为此，我们选择了基因疗法，利用腺相关病毒（AAV）载体，在有需要时及时递送端粒酶基因，并首先在小鼠身上进行了试验。
如果端粒缩短真的是造成衰老的原因，那当成年小鼠因为缺乏端粒酶而衰老时，递送端粒酶基因就能延缓这些小鼠的衰老，并推迟衰老相关疾病的发生。
我们选择了一些一岁大的中年小鼠和两岁的老年小鼠，通过单次静脉注射将AAV注入体内。结果发现，这些小鼠的端粒得到了延长，DNA损伤减少，很多衰老相关疾病的发病时间都推迟了。
此外，它们的葡萄糖耐受性提高了，皮肤状态变好了，认知衰退情况减少了，骨质疏松发病率降低了，神经肌肉协调性提升了，癌症发病也被推迟了。一岁小鼠的寿命中位数延长了24%，两岁小鼠的延长了13%。可见越早治疗，寿命延长得就越多。
2016年，我们又决定用激活端粒酶以外的方式延长端粒。
我们此前已证实端粒酶在胚泡阶段仍保有活性，此时细胞团中的染色质是开放的，使延长端粒成为可能；我们也已经知道，如果将普通细胞重编程为多能干细胞，就可以激活端粒酶，从而延长端粒。如果一直这样培养下去，端粒会不断延长，使胚胎干细胞或诱导多能干细胞拥有“超长端粒”。
于是我们分别将这种拥有超长端粒的胚胎干细胞和普通胚胎干细胞植入小鼠胚胎内，再使其发育成嵌合体小鼠。这一方法不涉及基因改造，完全利用表观遗传，使小鼠的部分体细胞拥有超长端粒。
结果发现，超长端粒嵌合小鼠的寿命延长了，自发性肿瘤和化学物质诱导的肿瘤都减少了，小鼠对肿瘤的形成也有了一定抵抗力。
说到这里，希望我能让大家相信，端粒缩短是衰老的主要原因之一。如果能通过激活端粒酶等方式维持端粒的长度，就可以延缓衰老。
现在我的实验室正研究，能否通过上面提到的种种方式激活端粒酶，预防或治疗衰老相关疾病。
过去几年中我们已经证明，通过基因疗法延长端粒，可以延长心血管疾病模型和再生障碍性贫血模型小鼠的生存期。最近我们又研究了肺纤维化。
肺纤维化是最常见的端粒相关疾病之一。研究显示，部分家族性肺纤维化患者存在端粒酶基因突变的状况，说明短端粒可能是造成这一疾病的原因。之后又有研究表明，连非家族性的肺纤维化患者，端粒也比常人更短。
目前的肺纤维化药物主要作用是抗纤维化，但并不能治愈患者。我们认为，问题正是在于更深层的上游原因，即端粒过短，这也是治愈肺纤维化必须解决的问题。
所以我们搭建了肺纤维化小鼠模型。试验结果表明，对照组小鼠全部进展为重度肺纤维化，而接受端粒酶基因治疗的小鼠中有50%完全痊愈，余下的50%只表现出轻度肺纤维化。此外，用药短短3周之后，炎症因子、肺纤维化通路以及DNA损伤、衰老都受到抑制。
关于激活肺部细胞端粒酶是否会创造癌症的温床，担忧当然是存在的。因此我们开展了另一项试验：在激活端粒酶的同时或之后，激活致癌的K-ras基因。可以看到，端粒酶基因疗法并没有提升肿瘤的数量，也没有加速肿瘤的进展。也就是说，至少在肺纤维化小鼠模型中，端粒酶基因疗法对K-ras诱导的肺癌进展并无任何影响。
这一发现展现了临床获益的潜能，所以我们也在努力，想通过临床试验证明基因疗法等端粒酶激活手段的人体临床疗效。这一研究正受到西班牙政府机构的资助，同时我们也与Fàtima Bosch合作，针对肺纤维化的治疗载体也在研发过程中。
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大牛的演讲精不精彩？
超长端粒与超长寿命刺不刺激？
如果有一个博士本人亲自授课，手把手带你升级带你飞的机会……
你，想不想，抓住它呢？
时光派即将推出的【珍藏版系列课程】要揭晓的第一位主讲嘉宾，就是今天推文的主角，Maria Blasco博士。作为人形端粒百科全书的她，将会在此次视频课程中把端粒和衰老的关系扒个底朝天（ps.只为时光派的读者~）；
更刺激的是，为了视频效果，Blasco博士决定于本月采用“与时光派编辑部连线”的形式录制课程，还亲切地表示自己期待解答来自中国抗衰爱好者的疑问与困惑。
这个千载难逢的机会，派派当然必须抛给咱们的读者朋友——你负责扫码联系助理HEBE，大声说出抗衰疑惑；我们负责筛选、整理、翻译，并在视频课程录制结束时向Blasco博士提问。（时间有限，一定要在下周一之前联系HEBE！）
强烈建议好好准备，说不定被大牛翻牌子的人就是你！
原视频链接
https://www.youtube.com/watch?v=jZy8_a6FYhY
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