​瑞派替尼后线治疗晚期GIST患者获益显著，首个肿瘤免疫双特异性抗体申报IND并获受理丨肿瘤情报

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要点提示

1. JCO：针对晚期胆道癌，三联化疗方案疗效并不优于二联化疗方案
2. CCR：瑞派替尼后线治疗晚期胃肠间质瘤（GIST）患者获益显著
3. 新药：国内首个CD39单抗申报
4. 新药：首个肿瘤免疫双特异性抗体申报IND并获受理

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JCO：针对晚期胆道癌，三联化疗方案疗效并不优于二联化疗方案

胆道癌（BTC）包括肝门部胆道、肝总管、胆总管区域内的原发性癌肿，发病年龄多在50-70岁。对于BTC，三联化疗是否优于二联化疗尚不清楚。

PRODIGE 38 AMEBICA试验是一项开放标签、随机的II-III期研究，研究纳入了法国43家中心的191位ECOG表现状态0或1分的局部晚期或转移性胆道癌患者。患者按1:1随机分成了两组，并接受6个月的奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶（mFOLFIRINOX）或顺铂和吉西他滨（CISGEM）治疗。

结果显示，经过中位时间21个月的随访后，mFOLFIRINOX组和CISGEM组的6个月时的PFS率分别是44.6% （90% CI, 35.7-53.7）和47.3% （90% CI, 38.4-56.3）。mFOLFIRINOX组和CISGEM组的中位无进展生存期（PFS）分别是6.2个月 （95% CI, 5.5-7.8）和 7.4个月（95% CI, 5.6-8.7）。

mFOLFIRINOX组和CISGEM组的中位总生存期分别是11.7个月 （95% CI, 9.5-14.2）和13.8个月（95% CI, 10.9-16.1）。mFOLFIRINOX组和CISGEM组3级及以上的副作用的发生率分别是72.8%和72.0%（毒性死亡病例：mFOLFIRINOX组 2例，CISGEM组 1例）。

总之，mFOLFIRINOX三联化疗方案并没有达到主要研究终点。CISGEM二联化疗方案仍是晚期胆管癌患者的一线标准治疗方案。

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CCR：瑞派替尼后线治疗晚期胃肠间质瘤（GIST）患者获益显著

多数GIST均是由KIT或PDGFRA激活突变驱动，因此靶向KIT或PDGFRA的酪氨酸激酶抑制剂可显著改善晚期GIST患者预后。INVICTUS研究探索了晚期GIST患者肿瘤的基因组异质性，并评估了瑞派替尼在KIT/PDGFRA突变亚组中的疗效。

研究共有129例患者入选，并接受瑞派替尼（150 mg qd）或安慰剂治疗，通过联合组织和液体活检检测到的最常见突变驱动基因为KIT外显子11（瑞派替尼组：61.2%；安慰剂组：77.3%）和KIT外显子9（瑞派替尼：18.8%；安慰剂：15.9%）。

同时，研究数据显示，无论患者突变类型如何，瑞派替尼均可为患者带来PFS获益（外显子11：P<0.0001；外显子9：P=0.0023；外显子13：P<0.0001；外显子17：P<0.0001）。瑞派替尼治疗KIT/PDGFRA野生型GIST患者，亦可使患者获得2-23个月的PFS，安慰剂为0.9-10.1个月。

综上，瑞派替尼可为接受过多种TKI治疗的晚期GIST患者带来获益。

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新药：国内首个CD39单抗申报

10月21日，君实生物发布公告，称JS019注射液的临床试验申请获药监局受理。这是国内首个申报临床的CD39单抗。

CD39是在肿瘤微环境中将免疫刺激性细胞外三磷酸腺苷（ATP）转化为免疫抑制腺苷（ADO）初始步骤的酶，研究表明，CD39在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象，包括淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、甲状腺癌和睾丸癌等。

与直接靶向CD39酶活性的产品不同，JS019在工艺设计中增强了其抗体依赖的细胞毒作用（ADCC），可以直接靶向CD39高表达的肿瘤新生血管内皮细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），从而用于治疗晚期恶性肿瘤。

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新药：首个肿瘤免疫双特异性抗体申报IND并获受理

10月24日，泽璟制药发布公告，称其ZG005粉针剂用于治疗实体瘤的临床试验申请获得药监局受理。ZG005是重组人源化抗PD-1/TIGIT双特异性抗体粉针剂，拥有双靶向阻断PD-1和TIGIT的作用。

ZG005既可以通过有效阻断PD-1与其配体PD-L1的信号通路，进而促进T细胞的活化和增殖；又可以有效阻断TIGIT与其配体PVR等的信号通路，促使PVR结合CD226产生共刺激激活信号，进而促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，并产生两个靶点被同时阻断后的协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。

临床前研究结果显示，ZG005具有显著且长效的抗肿瘤作用，疗效优于单药（抗PD-1抗体或抗TIGIT抗体）及联合给药；ZG005在非人灵长类动物中显示出药物半衰期等方面优良的药代动力学特征及良好的安全性特征。ZG005有望成为治疗实体瘤的肿瘤免疫创新型生物制品。

参考文献：

[1]Modified FOLFIRINOX Versus CISGEM Chemotherapy for Patients With Advanced Biliary Tract Cancer （PRODIGE 38 AMEBICA）: A Randomized Phase II Study https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.21.00679

[2]Clinical Activity of Ripretinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor Harboring Heterogeneous KIT/PDGFRA Mutations in the Phase III INVICTUS Study https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/10/19/1078-0432.CCR-21-1864

[3]https://mp.weixin.qq.com/s/rMtuDbzg8bpHdqWhIHcRUg

[4]https://www.zelgen.com/xinwenzhongxin/2021/10-25/261.html

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：肿瘤情报组