罕见病RNAi疗法！vutrisiran治疗hATTR淀粉样变性伴多发性神经病：显著改善神经损害&生活质量!
ATTR-PN（图片来源：pfizermed.at）2021年09月07日讯 /生物谷BIOON/ --Alnylam是一家行业领先的RNAi治疗公司。近日，该公司在第3届欧洲ATTR淀粉样变性会议上公布了vutrisiran 3期HELIOS-A研究亚组分析和探索性终点的额外阳性结果。vutrisiran是一种在研RNAi疗法，正被开发用于治疗转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性。HELIOS是一项针对遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）患者的研究。会上公布的数据，进一步支持并建立在先前报告的HELIOS-A研究的主要终点和次要终点结果的基础之上：在患者健康和功能的重要领域观察到了改善，包括神经病变损害、生活质量（QoL）、日常活动和社会参与能力、营养状况和心脏压力。具体而言，亚组分析和探索性终点表明：在9个月时，与安慰剂相比，vutrisiran改善了患者健康和功能的重要领域。其他分析显示，无论患者先前是否使用TTR稳定剂，与安慰剂相比，vutrisiran治疗在神经病变进展和生活质量方面都有类似的改善。目前，vutrisiran每3个月皮下注射一次治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN）的新药申请（NDA）正在接受美国FDA的优先审查，《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为2022年4月14日。此外，根据与欧洲药品管理局（EMA）的讨论，Alnylam现在计划根据HELIOS-A研究的9个月结果，提前提交vutrisiran的营销授权申请（MAA）。vutrisiran在美国和欧盟已被授予治疗ATTR淀粉样变性的孤儿药资格（ODD），在美国还被授予了治疗hATTR-PN的快速通道资格（FTD）。如果获得批准，作为一款每3个月皮下注射一次的新疗法，vutrisiran有潜力逆转疾病的多发性神经病表现。Alnylam首席医疗官Pushkal Garg医学博士表示：“hATTR淀粉样变性是一种多系统、快速进展的疾病，对患者的日常生活有重大影响，在没有适当治疗的情况下会随着时间的推移而恶化。HELIOS-A研究的这些额外数据表明，vutrisiran在治疗广泛的hATTR淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）患者方面具有潜力，并在一系列重要的健康和功能措施方面取得了令人鼓舞的改善。此外，无论先前是否使用TTR稳定剂，患者的神经病变损害和生活质量评分均有改善。”
siRNA：沉默特异性基因，降低表达幅度达99%HELIOS-A研究纳入了164名遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）患者。在9个月时，vutrisiran达到了主要和全部次要终点：与安慰剂相比，vutrisiran治疗使神经病变损害、生活质量和步态速度在统计学上有显著改善。HELIOS-A研究的亚组分析和探索性疗效数据提供了关于vutrisiran在患者健康和福祉重要方面潜在益处的更多见解，具体如下：——第9个月时，在所有预先指定的患者亚组（包括年龄、性别、种族、地理区域、基线神经病变损害、基因型、先前使用TTR稳定剂，基线家族性淀粉样多发性神经病[FAP]阶段）和一个预先指定的心脏亚群中，，与安慰剂相比，vutrisiran治疗使改良神经病变损害评分（mNIS+7）和诺福克生活质量-糖尿病神经病变评分（Norfolk QOL-DN）表现出一致的改善。——与安慰剂相比，vutrisiran治疗使Rasch整体残疾量表（R-ODS）表现出改善。R-ODS是一个综合性的患者分级24条量表，以线性加权量表评估活动和社会参与限制。活动测量显示，活动强度增加，包括开展日常生活活动和社交活动的能力（与安慰剂的LS平均差异为4.3[2.7,6.0]，p=3.26x10-7）。——与安慰剂相比，接受vutrisiran治疗的患者，改良体重指数（mBMI）水平增加，表明9个月期间营养状况有所改善（与安慰剂相比LS平均差异为67.8[43.0,92.6]，p=8.46×10−8）。——与安慰剂相比，vutrisiran治疗的患者，在评估患者肌肉力量、感觉和反射的QoL（EuroQol视觉模拟量表、EQ-VAS、自评健康评分）和神经病变损害（NIS）也表现出改善（与安慰剂的EQ-VAS LS平均差异为9.8[4.8,14.9]，p=0.0001；与安慰剂的NIS LS平均差异为−13.7[− 17.3, −10.1]，p=1.08 x 10−13）。——在预先指定的心脏亚群和改良意向治疗（mITT）群体中，与安慰剂相比，vutrisiran治疗组观察到探索性终点心脏生物标记物NT-proBNP（测量心脏压力）的改善（心脏亚群：调整后的几何倍数变化率：0.60[0.43，0.82]，p=0.0016；mITT群体：调整后的几何倍数变化率：0.63[0.52,0.75]，p=9.2×10−7）。先前接受过TTR稳定剂的患者使用vutrisian治疗：HELIOS-A研究的第2项分析表明，无论先前是否使用TTR稳定剂，vutrisiran治疗患者的mNIS+7和Norfolk QOL-DN都有类似的改善。虽然在研究开始时不允许使用TTR稳定剂，但HELIOS-A研究中三分之二的患者以前使用过TTR稳定剂。停用稳定剂的最常见原因是参与HELIOS-A研究和疾病进展。对于mNIS+7相对于安慰剂的改善，对于既往未使用稳定剂的患者，LS平均值为-14.49（-22.69，-6.29），对于既往使用稳定剂的患者，LS平均值为-18.96（-24.77，-13.16）。在诺福克QOL-DN方面，与安慰剂的LS平均差异分别为-23.0(− 32.1, −14.0）和-14.9（-22.1，-7.6）。在这项研究中，治疗9个月期间，vutrisiran证明了与安慰剂相比令人鼓舞的安全性和耐受性，无论之前是否使用TTR稳定剂。在所有组中，大多数不良事件的严重程度为轻度至中度，没有药物相关的停药或死亡。
Onpattro-全球首个RNAi药物vutrisiran是一种在研的皮下注射RNAi疗法，用于治疗ATTR淀粉样变性，包括遗传性（hATTR）和野生型（wtATTR）淀粉样变性。vutrisiran能够靶向并沉默特定的信使RNA，在野生型和突变型转甲状腺素（TTR）蛋白制造出来之前进行阻断。vutrisiran每季度（3个月）皮下注射一次，可帮助减少TTR淀粉样蛋白在组织中的沉积，促进组织中沉积的TTR淀粉样蛋白的清除，并潜在地恢复这些组织的功能。vutrisiran利用了Alnylam公司的增强稳定化学(ESC)-GalNAc共轭递送平台，旨在提高效力和高代谢稳定性，可允许不那么频繁（infrequent）的皮下注射。遗传性转甲状腺素（hATTR）淀粉样变性是一种可遗传的退行性致命性疾病，由TTR基因突变导致。TTR蛋白主要在肝脏中产生，正常情况下是维生素A的载体，。TTR基因突变可导致异常的淀粉样蛋白积聚并损害身体器官和组织，如周围神经和心脏，导致难以治疗的周围感觉运动神经病变、自主神经病变和/或心肌病以及其他疾病表现。hATTR淀粉样变性代表了一个关键的未满足医疗需求，具有很高的发病率和死亡率，全球约有5万名患者。确诊后的中位生存期为4.7年，伴有心肌病的患者具有更短的生存期（中位数为3.4年）。Alnylam公司已推出了一款治疗hATTR-PN的药物Onpattro（patisiran），该药于2018年8月获美国FDA批准，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物，适用于治疗hATTR-PN成人患者。Onpattro是一款通过静脉注射的RNAi药物，每3周给药一次。该药旨在靶向并沉默特异的信使RNA（mRNA），阻断TTR蛋白的生成，这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。（生物谷Bioon.com）原文出处：Alnylam Presents Additional 9-Month Data from HELIOS-A Phase 3 Study of Vutrisiran at the European ATTR (EU-ATTR) Amyloidosis Meeting