肝癌术后早期肠内营养支持疗效的荟萃分析

李满，梅方超，易斌，王卫星

武汉大学人民医院

　　目的：系统评价我国肝癌患者肿瘤切除术后早期肠内营养（EEN）支持的疗效。

　　方法：计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库，检索肝癌切除术后EEN支持的国内随机对照研究文献，对符合要求的文献采用RevMan5.3软件进行荟萃分析。

　　结果：纳入7项临床随机对照研究共460例患者。荟萃分析结果显示，肝癌切除术后，EEN支持与肠外营养（PN）组相比，血清白蛋白水平较高（WMD=1.17，95%置信区间：0.45～1.89，P=0.001），转氨酶较低（WMD=-3.95，95%置信区间：-7.08～-0.81，P=0.01），并缩短胃肠道功能恢复时间（WMD=-14.11，95%置信区间：-19.58～-8.56，P＜0.00001）；而在营养支持后患者的体重变化和胃肠道不良反应均无统计学差异。

　　结论：肝癌切除术后早期给予EN支持可改善患者营养代谢，促进肝功能和胃肠道功能早期恢复。

通讯作者: 王卫星（sate.llite@163.com）

原文参见：肠外与肠内营养. 2017;24(1):41-45.

　　肝癌患者常因消化吸收障碍以及营养物质代谢异常等出现营养不良。肝部分切除术是治疗肝癌的重要手段之一，由于肝手术较为复杂，使机体处于应激状态，引起机体过度消耗，因此，术后合理给予营养支持疗法有利于患者恢复【1】。肠外营养（PN）应用广泛，可为机体提供必需的营养物质，但目前多数研究认为，PN有可能导致肝功能损害【2】。术后早期应用肠内营养（EN）不仅可调节机体代谢和免疫功能，有利于改善患者的预后【3】，而且更加符合生理，防止肠道菌群易位，促进肠屏障功能恢复【4】。为此，我们对国内肝癌切除术后EEN和PN的疗效比较进行荟萃分析，为临床制订治疗方案提供依据。

　　1　资料和方法

　　1.1　检索策略

　　计算机检索中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普数据库（VIP）以及中国生物医学文献数据库（CBM）。检索时间均为建库时间至2016年6月。检索方式为：①肝癌和肠内营养；②肝癌和肠外营养；③肝、肿瘤和肠内营养；④肝、肿瘤和肠外营养。

　　1.2　纳入和排除标准

　　纳入标准：①采用临床随机对照试验（RCT）设立平行对照；②研究对象为肝癌患者切除术后，无明显器官衰竭以及内分泌和代谢性疾病；③试验组研究对象给予EEN支持（术后24h内），经口服或导管给予均可；对照组给予完全肠外营养（TPN）支持；④结局指标至少包含营养结束后肝功能，血清白蛋白水平、体重，胃肠道反应（恶心、呕吐，腹胀、腹泻），胃肠功能恢复时间中的一项。

　　排除标准：①非RCT研究；②非肝癌患者行肝切除术的研究；③治疗方式不是肿瘤切除或肝部分切除术的研究；④采用特殊营养制剂如免疫营养制剂治疗的研究。

　　1.3　资料提取和文献质量评价

　　根据纳入和排除标准，由两位研究者独立完成文献筛选、数据整理和提取以及文献质量评价工作。若产生争议，则经过讨论后决定处理方案。提取的文章信息包括研究对象的基本特征以及肠内肠外营养的方式和开始的时间、营养支持后肝功能、胃肠道反应、肠道功能恢复时间等。文献质量评价参考Cochrane系统评价手册对文献质量进行分级，需包括以下项目：①正确随机分配方法；②是否随机分配方案隐藏；③是否采用盲法；④是否退出试验或失访，若有退出或失访有无采用意向性分析。A级满足所有评价项目，表示发生偏倚可能性最低；B级满足其中任何一条或未明确；C级不满足任何一条，表明研究存在相应偏倚可能性高。

　　1.4　统计学方法

　　利用RevMan5.3软件对资料进行荟萃分析。二分类变量用比值比（OR）作为效应量表示，连续性变量用加权均数差值（WMD）表示，计算95%置信区间（CI）。合并数据前先进行异质性检验，I²≤50%时为各研究间异质性不明显，采用固定效应模型合并结局指标；I²＞50%表示有显著的异质性，采用随机效应模型进行荟萃分析。P≤0.05为差异有显著性统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　文献纳入情况

　　初次检索后浏览标题和摘要，去除重复文献，共保留相关文献18篇；再阅读18篇文献全文，结合纳入标准和排除标准详细筛查，最终7项临床研究共460例病例纳入分析，其中EEN组230例，对照组230例。纳入试验的随机对照研究基本特征见表1，文献研究质量评级见表2。

　　2.2　营养指标

　　本研究采用的营养指标包括白蛋白和体重。共有4项研究涉及血清白蛋白水平（I²=90%，P＜0.00001），固定效应模型合并分析结果显示，两组患者血清白蛋白水平差异有显著性统计学意义（WMD=1.17，95%CI：0.45～1.89，P=0.001）。EN组营养支持后比PN组血清白蛋白升高，见图1。体重各研究组间无显著异质性（I2=0%，P=0.70）。采用固定效应模型分析，显示术后给予EEN支持患者体重恢复与PN组无显著性差异（WMD=0.82，95%CI：-1.32～2.96，P=0.45），见图2。

　　2.3　肝功能

　　纳入文献中有3项研究涉及谷丙转氨酶（ALT）指标，异质性检验分析（I²=0%，P=0.66），遂用固定效应模式合并分析，合并效应后WMD=-3.95，95%CI：-7.08～-0.81，EN后血清平均ALT值比PN低（P=0.01），见图3。张珂等【5】的研究虽特别强调肝癌患者合并门静脉高压，敏感性分析发现去除此项研究后异质性无明显变化。荟萃分析结果较前一致，得出的结论具有稳定性。

　　2.4　胃肠道反应

　　有6项研究包含胃肠道反应指标，各研究间无显著异质性（I²=0%，P=0.51），固定效应模型分析结果显示，EN组胃肠道不良反应发生率低于PN组，但差异无统计学意义（OR=0.70，95%CI：0.37～1.33，P=0.27），见图4。

　　2.5　胃肠功能恢复时间

　　共6项研究记录了胃肠功能恢复时间，异质性检验分析I²=88%，P＜0.00001。其中李伟波【6】的研究手术方式采用腹腔镜肝部分切除术，考虑到手术方式对肠道功能恢复的影响，通过剔除文献方式进行敏感性分析，异质性明显降低（I²=33%，P=0.20），遂剔除该文献后重新采用固定效应模式合并分析，结果显示EN组胃肠功能恢复时间明显短于PN组，差异仍有显著性统计学意义（WMD=-16.75，95%CI：-18.70～-14.80，P＜0.00001），见图5。

　　3　讨论

　　血清白蛋白水平是反映机体蛋白质营养状况的重要指标之一。从本研究荟萃分析结果来看，肝癌切除术后早期给予EN支持患者平均白蛋白水平高于PN组，说明EEN支持可改善患者肝蛋白质的代谢，促进蛋白质合成。EN液可由肠道完全吸收，符合机体正常营养代谢过程，可能通过调节体内激素水平进而影响肝细胞的代谢【12】，但具体机制还有待进一步明确。体重是反映患者营养状况的直观指标，很大程度代表了机体物质代谢和能量代谢变化【13】。分析结果提示，EN组和PN组患者在体重上无显著性差异。两组患者术后体重均有所下降，即使给予充分的营养支持，短期内体重变化不大。因此，住院期间体重水平可能无法很好地评估EEN和PN支持方式的应用优势。

　　肝癌患者多伴有不同程度的肝功能损害，手术治疗对肝功能带来更大打击，因此，术前行肝功能分级与术后肝的代偿恢复具有重要意义。PN的重要并发症是PN相关肝病（PNALD），与多种因素有关。已有研究表明，PNALD的发生与PN中脂肪乳剂使用有关【14-15】。新生儿长期使用PN会造成肝内胆汁淤积，这种损伤虽在停止PN后可以恢复，但该营养方法对肝功能的影响值得进一步探索。有研究显示，应用脂肪乳剂导致体内脂质过氧化、氧自由基生成增加，静脉直接输入氨基酸也可产生氧基，加重氧化应激反应【16】。本研究结果显示，EEN组患者术后ALT下降较快，提示肝功能恢复优于PN组。营养物质直接经胃肠道吸收，符合生理过程，减少肝代谢的压力，而PN是否对肝功能造成损伤有待进一步研究。

　　腹部外科患者术后胃肠功能恢复是重点观察的临床指标之一。目前，加速康复外科理念逐步被接受，并开始用于临床【17】，EEN支持遵循了加速康复外科的原则。肝癌切除手术虽难度高、应激反应大，但对胃肠道的干扰相对较小。荟萃分析结果显示，EEN支持患者肠道功能恢复时间明显短于PN组。有研究表明，术后应用EN可刺激小肠M0细胞分泌胃动素，刺激上消化道的机械运动和肌电活动，有助于胃肠功能恢复【18】。同时，EN有利于肠黏膜结构和功能的恢复与维持，避免肠黏膜萎缩、通透性升高等并发症。从本研究结果来看，两组患者的胃肠道反应无明显差异。术后早期胃肠道蠕动功能虽较差，给予EN支持会出现腹胀、恶心等不适，但大多数患者经过适当调整后上述症状均逐渐消失。

　　恶性肿瘤患者营养不良的发生率较高，是肿瘤本身及其他多种因素相互作用的结果【19】。肿瘤细胞大量摄取葡萄糖、机体蛋白质和脂肪不断消耗、能量代谢增加等目前被认为是肿瘤患者营养代谢的一般特征【20】。肝是人体各种物质代谢中心，肝恶性肿瘤患者容易合并不同程度的肝功能不全，多因消化吸收障碍、蛋白质合成功能下降等原因出现营养不良。与其他胃肠道手术相比，肝癌切除术患者胃肠道完整性未被破坏，因此，早期应用EN支持疗法的可能性相对更大。

　　肝癌切除术后早期给予EN支持可提高血清白蛋白水平，改善患者营养状况，并有助于肝和胃肠道功能早期恢复。本次荟萃分析中排除了特殊营养制剂的文献，患者所获取的营养为个体日常需要量，但纳入的临床研究中使用的营养制剂成分仍有一定的差异，其所带来的临床效果具体来源于一种还是多种营养素无法完全确定，还需进一步研究明确。

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