重视放疗患者的营养疗法

刘洁，于金明，袁双虎

山东省医学科学院　　　　　

济南大学医学与生命科学学院

山东大学附属山东省肿瘤医院

　　营养不良在恶性肿瘤患者中的发生率高达40%～80%，约有97%的患者需要营养疗法。肿瘤相关的营养不良主要由肿瘤的局部效应、机体对肿瘤的反应和抗肿瘤治疗引起。约70%的肿瘤患者在肿瘤治疗过程中采用放射疗法（放疗），但在患者放疗过程中和治疗后伴随的多种急性和慢性反应，容易导致患者营养不良，引起治疗中断或延迟，影响肿瘤患者的生活质量和治疗效果，进而对结局产生不利影响。营养疗法可帮助放疗患者度过不良反应期、降低放疗引起的毒性反应、改善患者机体状况、降低治疗不良事件的发生。因此应加强对患者放疗过程中和放疗后科学全面地评估营养状况，并尽早进行个体化的营养指导和营养疗法，改善患者的营养状况和生存质量并协助抗肿瘤治疗的进行、降低肿瘤进展风险、改善患者结局。本文总结了放疗对机体产生的不良反应和诱发的营养不良问题，以及营养不良状况对患者放疗效应、身体状况的影响，通过回顾营养疗法在放疗患者中的应用，表明营养疗法对改善放疗患者生活质量和结局发挥重要作用。

通讯作者：袁双虎（[e-mail]）

原文参见：肿瘤代谢与营养. 2017;4(2):161-165.

---

　　1　放疗诱发的患者营养问题

　　1.1　头颈部放疗

　　头颈部肿瘤包括位于口腔、口咽、下咽和喉部的肿瘤。头颈部鳞状细胞癌是世界第7大常见恶性肿瘤，每年会有超过60万新发病例【1】。头颈部放疗的靶区常常包括或邻近口腔、咽部、会厌和喉部等解剖部位，这些部位在人体生理结构中与进食密切相关，放疗可能引起这些组织结构的病理、生理改变，使患者进食减少、体重下降、并造成营养不良。此类患者发生的营养不良占据了肿瘤患者营养不良的大部分【1】。放疗剂量＞60Gy、超分割放疗、同步放化疗都会影响患者营养状况【2】。头颈部肿瘤放疗导致的营养不良主要的原因有味觉障碍、口腔黏膜炎、吞咽困难。

　　1.1.1　味觉障碍和口干

　　放疗会通过对舌上的微绒毛、味蕾细胞和相连接的神经纤维的毒性作用引起严重的味觉改变，然而，放疗引起的味觉减退往往是暂时的，会在放疗结束后3～8周开始改善，完全恢复需要约1年的时间【3】。但是，当味蕾区域接受的辐射剂量超过60Gy时，味觉将会永久受损【3】，同时患者对甜、咸、苦、酸的感知能力也会改变，甚至完全消失【4】。另外，唾液的分泌也会因唾液腺受辐射而分泌减少，从而导致味觉以及对食物质地感觉的改变，而唾液分泌减少也会导致食物咀嚼困难【5】。

　　1.1.2　口腔黏膜炎引起的疼痛和溃疡

　　几乎所有头颈部肿瘤患者接受放疗后都会出现口腔黏膜炎，而诱导化疗后再进行放疗的患者严重黏膜炎的发病率约20%～50%。患者一般在治疗后1周左右诉有口腔疼痛，并出现黏膜红斑，在治疗后12～14天，红斑会形成溃疡，并产生剧烈疼痛【6】。黏膜炎发生的过程是一个复杂的级联反应，在此过程中肿瘤患者则有发生脓血症和菌血症的风险【7,8】。

　　1.1.3　吞咽困难

　　吞咽动作需要口腔、咽、喉和食管内的25对肌肉共同协作，任何阶段的功能障碍都会导致吞咽困难的发生【9】。放疗会产生明显的急性期和晚期的吞咽困难。急性期，放疗导致的口腔黏膜炎可导致疼痛，进而产生浓稠的黏液、口干以及组织肿胀促进急性吞咽困难【10】。放疗结束后3个月，吞咽困难会伴随急性病征的缓解而恢复正常。然而，放疗对组织的继发损伤使组织纤维化、僵硬，进而使其功能丧失【11】。晚期的淋巴水肿和放射性神经结构损害也可能会导致吞咽困难，进而发生营养不良。

　　1.2　胸部放疗

　　胸部放疗依据放疗的剂量和体积的变化引起不同程度的急性毒性反应，导致机体营养状况改变。Cartier【12】在研究中发现，肺癌患者胸部放疗后，72.3%会出现1～2级放射性食管炎，8.5%出现3～4级急性食管炎并需要长期肠外营养。肺癌放疗还会引起食欲不振、吞咽困难等不良反应【13】。研究发现，国内约71.4%的食管癌患者进行放疗，而放疗引起吞咽困难、食管炎、食欲减退、恶心、呕吐和抑郁等不良反应，这些不良反应均是导致患者体重下降进而营养不良的主要不利因素【14】。食管穿孔是食管癌放疗的严重并发症，食管癌再次放疗患者要注意食管穿孔的危险，虽然发生率较低，但一旦发生，患者营养不良的状况极为严重，迫切需要营养疗法【15】。因此，胸部放疗引起的诸多副反应直接影响了患者营养摄入的能力，进而增加患者体重下降和营养不良的风险，凸显了营养疗法在胸部肿瘤放疗中的重要作用。

　　1.3　腹盆腔放疗

　　肠黏膜因其细胞的较快更新，比其周围组织更容易受到射线的损害。放射性肠炎是腹盆腔放疗的常见并发症，分为急性肠炎和慢性肠炎两个阶段。伴随肿瘤患者机体静息消耗的增加，患者肌肉蛋白减少、体重下降，容易引起患者全身炎性反应综合征，使体内脂肪、蛋白质和碳水化合物代谢紊乱，从而使患者发生营养不良。欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）2015：营养不良诊断指南：（1）体重指数＜18.5；（2）无明确时间段内、体重非人为因素下降＞10%或3个月内体重下降＞5%；在此基础上，体重指数＜20（年龄＜70岁）或体重指数＜22（年龄≥70岁）【16,17】。

　　1.3.1　急性放射性肠炎

　　当放射线直接作用于肠黏膜快速增殖的细胞时，易引起急性放射性肠炎。肠功能上皮细胞的表面积减少，导致胆盐、脂肪、碳水化合物、蛋白质和维生素的吸收不良和代谢障碍。此外，肠的分泌功能和蠕动能力减低，导致肠壁溃疡、纤维化和肠壁增厚【18】。临床特征是恶心、呕吐、腹痛和腹泻，这些症状常会在2～12周后自发缓解【19】。急性放射性肠炎患者可有短暂的营养不良阶段，然而超过80%接受盆腔放疗的患者大便习惯会有一个长期变化，其中20%患者生活质量受到中到重度影响【20】。

　　1.3.2　慢性放射性肠炎

　　慢性放射性肠炎一般在放疗结束后数月到数年发生，常由闭塞性动脉内膜炎和肠功能上皮面积的广泛减少导致。不典型成纤维细胞形成和胶原沉积于黏膜下层，伴随内膜层的闭塞性动脉内膜炎是肠壁溃疡和肠壁增厚、肠壁纤维化的微观表现【21】。慢性放射性肠炎的临床变现多为消瘦、腹痛、腹泻、直肠出血、消化不良、肠狭窄甚至梗阻和非创伤性的肠穿孔【22】。

　　2　营养不良对肿瘤患者放疗的消极效应

　　恶性肿瘤患者中，长期进食减少和饥饿导致患者体内构成肌肉或器官的结构蛋白分解，长期发展造成患者蛋白代谢异常和肌肉快速萎缩，形成机体恶液质状态【23】，进而影响机体对放疗的敏感性，降低放疗的疗效。

　　2.1　降低放疗的疗效，增加并发症的风险

　　肿瘤患者营养不良促成机体一系列的代谢紊乱事件，使患者免疫系统受损，减弱患者机体的适应能力、恢复能力和生存能力【24】。营养不良会降低患者机体对放化疗的反应，增加肿瘤治疗毒性反应的发生风险，也会增加肿瘤患者术后并发症的发生率【25】。当肿瘤患者长期处于能量和营养缺乏时，会对放疗的耐受性、依从性下降。在放疗未达到有效肿瘤杀灭剂量时，机体就已发生明显的放疗毒性，如出现严重的放疗毒性，患者不得不中断或延迟治疗，影响治疗效果，增加患者治疗的并发症和死亡率。患者因放疗毒性所造成的营养不良，使患者体重下降、身体轮廓发生变化，可导致患者治疗区域变化，发生摆位错误、放射线剂量分布改变，影响放疗精准性。

　　2.2　对生活质量的影响

　　放疗患者因营养不良状态，体力降低、肌肉功能下降、生活不能自理或需要特殊的家庭护理。多项研究表明，营养不良患者因其一般健康状况较差和远期并发症的发生，增加了康复需求，也增加了再次入院机率，使得后续放疗计划的实施难以进行，潜在增加了放疗的禁忌证【26】。

　　2.3　降低患者生存时间，增加医疗成本

　　营养不良与肿瘤患者的死亡率紧密相关。研究发现，对任何肿瘤类型来说，治疗前体重下降的患者生存时间相对较短。患者免疫功能受损、并发症发生率增加以及放疗相关的毒性反应均会使营养不良患者生存期缩短，进而降低了整体的治疗疗效【27】。考虑到需要营养疗法的患者可从营养咨询和营养疗法（口服、肠内管饲和肠外营养）获益，相比于未采取营养疗法的患者该项成本大大减小。因此，社会学方面，为改善患者生存质量、节约社会医疗保健资源，通过药物经济学分析来决定营养疗法是十分必要的。

　　3　肿瘤营养在放疗中的应用

　　营养疗法在加拿大已被列为所有疾病的一线治疗。放疗对肿瘤患者带来的治疗毒性使我们开始关注营养疗法在肿瘤治疗策略中的重要作用。肿瘤营养疗法包括计划、实施和评价营养疗法，通过治疗患者肿瘤及其并发症、身体状况，来改善肿瘤患者结局，包括营养筛查/评估、营养疗法和疗效评价三个阶段，图1为头颈癌患者放化疗期间营养疗法过程。营养疗法作为一种治疗手段，不仅仅局限于补偿营养素，而且被赋予治疗营养不良、调节代谢和调节免疫等功能，来延长患者生存时间、提高患者生存质量【28】。

图1　头颈癌患者放化疗期间营养疗法的流程

　　3.1　膳食咨询和口服营养补充

　　对于放疗或同步放化疗的头颈部鳞状细胞癌患者，个性化饮食指导在营养摄入、营养状况、生活质量等方面是有益的【30】。在患有胃肠道肿瘤或头颈部肿瘤患者中，强化营养疗法导致患者体重下降明显减少，并明显改善生活质量【31】。Ravasco等人【32】证明膳食咨询可减少像厌食、口干、恶心、呕吐、味觉障碍和腹泻等并发症，可以提高头颈部肿瘤患者生活质量。而且，一项接受放疗的结直肠癌患者的长期随访显示，个体化膳食咨询可以提高患者的中位生存期【33】。在营养不良患者中，口服营养补充剂对于肿瘤所致的体重减轻具有短期的改善，提高患者的体重指数【30】。Henson【34】发现在盆腔放疗期间，改进膳食可以减少腹泻的发生。这些膳食干预包括改良脂肪、限制乳糖、限制脂肪和增加膳食纤维等，也可用洛哌丁胺等药物或含有乳酸杆菌的益生菌制剂控制腹泻。

　　3.2　鼻饲管喂养和经皮内镜下胃造瘘术喂养

　　管饲喂养对于头颈部肿瘤患者和胸部肿瘤患者满足营养需求是必要的。管饲喂养包括鼻饲管（NG）喂养和经皮内镜下胃造瘘术（PEG）喂养，两种方法都是将食物直接输送入胃。一项研究在对NG喂养和口服营养补充对营养状况的疗效对比时发现，NG喂养对患者体重有积极的影响，而生存率在两组之间没有显著差异【35】。Nugent【36】对比不同的肠道喂养方法在接受放疗或同步放化疗头颈部肿瘤患者中的有效性时，发现治疗6周后NG组患者体重下降程度比PEG组大。然而，治疗后6个月，两组的体重减少没有显著差异。患者治疗6周后的人体测量显示，NG组患者的肱三头肌皮褶厚度明显低于PEG组。两组患者并发症的发生率和患者的满意程度没有显著差异，PEG组患者的治疗时间明显长于NG组。另外，该项研究发现PEG喂养的花费是NG喂养花费的十倍。管饲喂养会有感染、胃管脱落、长期胃管依赖和晚期食管狭窄等风险，目前没有充足的证据确定哪种是最优的喂养方法，需要进一步的研究探索。Silander【37】发现预防性PEG喂养比在需要时应用PEG喂养在患者营养状态上并没有显著获益，两种PEG喂养对于患者的死亡率也无显著差异。因此，我们一般对治疗前就有显著体重下降或预计在治疗过程中会有持续体重下降的患者保留使用预防性肠内管饲营养【29】。

　　3.3　肠外营养

　　肠外营养只适用于不能通过口腔或肠内途径获得营养的患者。胃肠功能正常时，营养物质经过肠内途径滋养肠上皮细胞，并通过刺激肠肽的产生来增强胰岛素的作用。当患者存在进食梗阻、顽固性恶心呕吐、短肠综合征或肠梗阻时，需要进行肠外营养。但肠外营养被认为是一种具有侵袭性的营养方式，有静脉损伤、感染和肝功能损害等并发症【38】。大多数研究认为，对于晚期、无法治愈的肿瘤患者不建议采用肠外营养方式。一项研究发现，肠外营养会缩短患者的生存期、降低肿瘤对治疗的反应和增加感染风险【39】。因此，肠外营养并不是晚期肿瘤患者的最佳选择。

　　4　小结

　　目前研究表明，恶性肿瘤患者的营养不良状况和放疗间存在诸多交互关系，放疗会影响患者的营养状况，而营养状况的恶化同样会对放疗的效果以及患者结局产生不利影响。营养疗法作为改善机体体能状况的重要治疗手段，提高了患者的生存质量，因而在放疗的辅助治疗中发挥着越来越重要的作用。然而，营养疗法在改善功能的同时是否也会对肿瘤细胞具有支持作用仍是讨论的重点，现没有研究证明营养疗法对恶性肿瘤患者的结局产生负面影响，所以不应对有治疗指征的患者限制营养疗法【40】。在干预过程中营养疗法的方式、程度和时间，以及各种营养疗法方式对于放疗患者远期生存效果的影响仍然存在着较多疑问，值得我们进一步探索。

参考文献

1. Langius JA, Zandbergen MC, Eerenstein SE, et al. Effect of nutritional interventions on nutritional status, quality of life and mortality in patients with head and neck cancer receiving (chemo) radiotherapy: a systematic review. Clin Nutr. 2013;32(5):671-678.

2. Larsson M, Hedelin B, Johansson I, et al. Eating problems and weight loss for patients with head and neck cancer: a chart review from diagnosis until one year after treatment. Cancer Nurs. 2005;28(6):425-435.

3. Semba SE, Mealey BL, Hallmon WW. The head and neck radiotherapy patient: part 1--oral manifestations of radiation therapy. Compendium. 1994;15(2):250;252-260.

4. Grant M, Kravits K. Symptoms and their impact on nutrition. Semin Oncol Nurs. 2000;16(2):113-121.

5. Ravasco P. Aspects of taste and compliance in patients with cancer. Eur J Oncol Nurs. 2005;9 Suppl 2: S84-S91.

6. Villa A, Sonis ST. Pharmacotherapy for the management of cancer regimen-related oral mucositis. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(13):1801-1807.

7. Sonis ST. Mucositis: the impact. biology and therapeutic opportunities of oral mucositis. Oral Oncol. 2009;45(12):1015-1020.

8. Sonis ST. Oral mucositis in head and neck cancer: risk, biology, and management. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013.33.e236.

9. Murphy BA, Gilbert J. Dysphagia in head and neck cancer patients treated with radiation: assessment, sequelae, and rehabilitation. Semin Radiat Oncol. 2009;19(1):35-42.

10. Murphy BA, Beaumont JL, Isitt J, et al. Mucositis-related morbidity and resource utilization in head and neck cancer patients receiving radiation therapy with or without chemotherapy. J Pain Symptom Manage. 2009;38(4):522-532.

11. Wynn TA. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol. 2008;214(2):199-210.

12. Cartier L, Auberdiac P, Khodri M, et al. Correlation of dosimetric parameters obtained with the analytical anisotropic algorithm and toxicity of chest chemoradiation in lung carcinoma. Med Dosim. 2011;37(2):152-156.

13. Kiss NK, Krishnasamy M, Isenring EA. The effect of nutrition intervention in lung cancer patients undergoing chemotherapy and/or radiotherapy: a systematic review. Nutr Cancer. 2014;66(1):47-56.

14. Kubrak C, Olson K, Jha N, et al. Clinical determinants of weight loss in patients receiving radiation and chemoirradiation for head and neck cancer: a prospective longitudinal view. Head Neck. 2013;35(5):695-703.

15. Chen HY, Ma XM, Ye M, et al. Esophageal perforation during or after conformal radiotherapy for esophageal carcinoma. J Radiat Res (Tokyo). 2014;55(5):940-947.

16. Arends J, Bachmann P, Baracos V, et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clin Nutr. 2017;36(1):11-48.

17. Hébuterne X, LemariéE, Michallet M, et al. Prevalence of malnutrition and current use of nutrition support in patients with cancer. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014;38(2):196-204.

18. Webb GJ, Brooke R, Silva AND. Chronic radiation enteritis and malnutrition. J Dig Dis. 2013;14(7):350-357.

19. Sedgwick DM, Howard GC, Ferguson A. Pathogenesis of acute radiation injury to the rectum. A prospective study in patients. Int JColorectal Dis. 1994;9(1):23-30.

20. Andreyev J. Gastrointestinal symptoms after pelvic radiotherapy: a new understanding to improve management of symptomatic patients. Lancet Oncol. 2007;8(11):1007-1017.

21. Webb GJ, Brooke R, Silva AND. Chronic radiation enteritis and malnutrition. J Dig Dis. 2013;14(7):350-357.

22. Hendrix P, Cahow E. Chronic radiation enteritis. Gastroenterologist. 1994;2(1):70-73.

23. Argilés JM. Cancer-associated malnutrition. Eur J Oncol Nurs. 2005;9 Suppl 2:S39-S50.

24. Alberda C, Graf A, Mccargar L. Malnutrition: etiology. consequences. and assessment of a patient at risk. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006;20(3):419-439.

25. Van ce. Arends J. The causes and consequences of cancerassociated malnutrition. Eur J Oncol Nurs. 2005;9(2):51-63.

26. Isenring EA, Capra S, Bauer JD. Nutrition intervention is beneficial in oncology outpatients receiving radiotherapy to the gastrointestinal or head and neck area. Br J Cancer. 2004;91(3):447-452.

27. Dewys WD, Begg C, Lavin PT, et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Eastern cooperative oncology group. Am J Med. 1980;69(4):491-497.

28. 石汉平. 重视肿瘤营养学的学科发展. 中国医学前沿杂志(电子版). 2016;8(1):1-3. Shi HP.

29. Koyfman SA, Adelstein DJ. Enteral feeding tubes in patients undergoing definitive chemoradiation therapy for head-andneck cancer: a critical review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;84(3):581-589.

30. Langius JA, Zandbergen MC, Eerenstein SE, et al. Effect of nutritional interventions on nutritional status, quality of life and mortality in patients with head and neck cancer receiving (chemo) radiotherapy: a systematic review. Clin Nutr. 2013;32(5):671-678.

31. Isenring EA, Capra S, Bauer JD. Nutrition intervention is beneficial in oncology outpatients receiving radiotherapy to the gastrointestinal or head and neck area. Br J Cancer. 2004;91(3):447-452.

32. Ravasco P, Monteirogrillo I, Marques VP, et al. Impact of nutrition on outcome: a prospective randomized controlled trial in patients with head and neck cancer undergoing radiotherapy. Head Neck. 2005;27(8):659-668.

33. Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Camilo M. Individualized nutrition intervention is of major benefit to colorectal cancer patients: longterm follow-up of a randomized controlled trial of nutritional therapy. Am J Clin Nutr. 2012;96(6):1346-1353.

34. Henson CC, Burden S, Davidson SE, et al. Nutritional interventions for reducing gastrointestinal toxicity in adults undergoing radical pelvic radiotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2013;11(11):1439-1457.

35. Hearne BE, Dunaj JM, Daly JM, et al. Enteral nutrition support in head and neck cancer: tube vs. oral feeding during radiation therapy. J Am Diet Assoc. 1985;85(6):669-674.

36. Nugent B, Lewis S, O'Sullivan JM. Enteral feeding methods for nutritional management in patients with head and neck cancers being treated with radiotherapy and/or chemotherapy. J Hum Nutr Diet. 2013;31(1):CD007904.

37. Silander E, Nyman J, Bove M, et al. Impact of prophylactic percutaneous endoscopic gastrostomy on malnutrition and quality of life in patients with head and neck cancer: a randomized study. Head Neck. 2012;34(1):1-9.

38. Thompson JS, Weseman RA, Rochling FA, et al. Preresection obesity increases the risk of hepatobiliary complications in short bowel syndrome. Nutrients. 2012;4(10):1358-1366.

39. Jeffcoat R, Kirkwood S. Implication of histidine at the active site of exo-beta-(1-3)-D-glucanase from Basidiomycete sp. QM 806. J Biol Chem. 1987;262(3):1088-1091.

40. 廖正凯, 付振明, 曹振, 等. 放疗患者的营养支持. 肿瘤代谢与营养电子杂志. 2015;2(2):23-25.