不可思议的关联：肠道菌群与结肠癌

区俊文，桂小诗，李雪梅，王正玉

广州中医药大学祈福医院

　　结肠癌是一种常见的消化系统恶性疾病，严重威胁着人类健康。随着生活水平的提高，人们的膳食结构、生活方式与过去有着显著区别。在我国，能量摄入过多、膳食纤维摄入过少等问题日益严重以及肥胖病发病率逐年增加，导致结肠癌发病率和死亡率呈逐年增高趋势。因此，深入研究结肠癌的发病机制、寻找科学合理的干预方式是目前医学界亟待解决的问题。尽管结肠癌的发病原因及发病机制尚未明确，但近年来，越来越多的研究显示，肠道菌群在结肠癌发生、发展过程中起重要作用。在正常状态下，肠道菌群保持稳态，在促进营养物质消化吸收、维持肠道正常生理功能、调节机体免疫等众多生命活动中发挥重要作用。当机体内、外环境发生改变时，会破坏肠道菌群稳态，引发肠道菌群失调，可继发多种疾病，其中包括结肠癌。已有研究资料表明，通过改善肠道菌群失调，可降低结肠癌发病率、延缓疾病进展。此外，多种益生菌有抑制肿瘤作用，我们可以通过合理改变膳食结构来调整肠道菌群，从而抑制结肠癌发生和发展。本文就肠道菌群在结肠癌中的致病机制和益生菌对结肠癌的预防作用作一综述。

通信作者：区俊文（oujunwen66@163.com）

原文参见：肿瘤代谢与营养. 2017;4(1):104-108.

　　结肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤。在世界范围内，大多数国家和地区结肠癌发病率呈上升趋势【1】。在我国，随着人们生活水平的提高，膳食结构与生活方式随之改变。能量摄入过多、膳食纤维摄入减少及肥胖病发病率逐年增加等因素，共同导致了结肠癌发病率增加【2-4】。根据赫捷院士和陈万青教授【5】报道的数据显示，2015年我国恶性肿瘤新发病例中，结直肠癌排在第五位。因此，深入研究结肠癌发病机制，寻找科学合理的干预方式是目前医学界亟待解决的问题。尽管结肠癌的发病原因及发病机制尚未明确，但近年来有研究报道，肠道菌群在结肠癌的发生、发展过程中扮演了重要角色【6-9】。现对肠道菌群系统在结肠癌发生、发展中的作用作一综述。

　　1　机体正常肠道菌群

　　肠道菌群系统是人体最复杂的系统之一。正常人体肠道内含有不同类型、不同含量的细菌达到1×1014之多【10】，种类超过1000种【11】。机体正常的微生物菌群的结构及生理活性与机体健康密切相关【12】。它们具有刺激免疫功能、合成维生素、维护肠道屏障功能、抑制病原体增殖、促进物质代谢与吸收、降解胆固醇等作用【13】。近年研究发现，肠道菌群还具有调节人体免疫应答、参与人体能量代谢等功能【14-16】。

　　2　机体肠道菌群失调的方式

　　在健康状态下，益生菌和致病菌处于平衡状态。但当机体受到某些体内、体外因素影响，如过度使用抗生素时【17,18】，肠道菌群的构成、种类、数量等将发生转变，甚至破坏肠道生态屏障，使致病菌在肠道定植和繁殖。此外，肠道内益生菌会通过基因转移作用转变为致病菌，导致益生菌种类及数量减少，而致病菌则趁机大量繁殖，从而导致肠道菌群失衡【19】。另有研究【20,21】表明，由于肠黏膜通透性变化，肠道内细菌及各种代谢产物发生移位，释放细菌内毒素如细菌脂多糖（LPS）等，并转移到肠道以外的组织器官甚至血液循环，进一步引发肠道菌群失调。失调的肠道菌群不仅会引起肠道微环境变化，还会损伤肠黏膜细胞【22,23】。现已有文献报道，肠道菌群与炎性肠病密切相关【24】，炎性肠病患者结肠癌发生率较高【25,26】。

　　3　机体肠道菌群失调引起结肠癌发生、发展的机制

　　目前研究认为，肠道菌群可能通过以下一种或多种途径参与结肠癌发病【29】。

　　3.1　肠道菌群通过酶与代谢作用产生致癌物：肠道菌群产生的酶可以通过激活或者抑制致癌物来调节肿瘤的生长，但机体肠道菌群失调可引起肠道菌群产生的酶失调，从而导致有害物质的生成、合成，激活致癌物【30】。

　　3.1.1　7-α脱羟基酶：7-α脱羟基酶能在结肠中作用于胆汁酸产生结肠癌的辅助诱变物——脱氧胆酸和石胆酸【8,31,32】。

　　3.1.2　β-葡萄糖醛酸酶：肠道菌群产生的β-葡萄糖醛酸酶可以将肠道内的无毒性物质重新进行水解、游离和活化，使之产生毒性作用，导致肠内致癌物含量增加，增加结肠癌形成的可能性【33,34】。

　　3.1.3　活性氧中介物：活性氧中介物（ROI）能造成DNA的氧化损伤，如碱基修饰、脱氧核糖损伤、DNA链断裂，这些改变可以引起DNA突变，再加上这一作用同时伴有相对缓慢的不完全修复，导致染色体不稳定，造成突变、删除、姐妹染色体交换、染色体异位，导致机体的染色体不稳定，从而增加形成结肠癌的可能性【30】。

　　3.1.4　β-葡萄糖苷酶和偶氮还原酶：β-葡萄糖苷酶和偶氮还原酶能促进二甲基肼和亚硝基盐等致癌物的产生，从而诱导结肠癌的发生【8,35】。

　　3.2　肠道菌群通过炎性通路活化促进结肠癌发病：2012年Rubin等【25】的一项研究表明，肠道菌群失调会导致慢性炎症，而慢性炎症又会诱发消化系统肿瘤【36】。虽然慢性炎症导致肿瘤的发病机制还未完全阐明，但是一些炎性因子对肿瘤发病有着显著影响。

　　3.2.1　肠道菌群失调可以激活Wnt、Notch、转化生长因子（TGF）β等信号通路的多种物质，从而影响结肠黏膜上皮细胞自我更新，促进结肠癌发生【37,38】。

　　3.2.2　肠道菌群失调可以激活凋亡抑制因子AP-1、细胞凋亡抑制因子C-IAP-2、Fas配体、C-Myc和周期蛋白D1等基因，这与肿瘤的增生、抗凋亡等有密切关系【39】。

　　3.2.3　肠道菌群失调可以激活转录因子NF-кB和信号传导及转录激活因子STAT3（STAT3）等可以影响结肠组织修复和免疫稳态，促进结肠癌发生【38,40】。

　　3.2.4　肠道菌群失调可以激活通路丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和蛋白质激酶B（PKB）等影响结肠细胞有丝分裂和生存，促进结肠癌发生【38】。

　　4　结肠癌的防治

　　益生菌是肠道菌群重要的组成成分。研究表明，益生菌可以通过调节肠道菌群系统来增强机体免疫功能或者直接抑制肿瘤相关分子【41】，起到预防结肠癌的作用。此外，流行病调查显示，进食较多富含膳食纤维食物的人群结肠癌发生率显著低于进食膳食纤维较少的人群【4,42-44】。益生菌防治结肠癌的可能机制包括：

　　4.1　益生菌可以诱导肿瘤细胞凋亡：双歧杆菌是机体肠道中数量最多的有益菌，具有良好的抗肿瘤作用。动物实验显示【45】，大鼠服用双歧杆菌后，结肠癌的癌前病变降低25%～50%。另有研究表明【46】，双歧杆菌可以通过增强肿瘤细胞凋亡调控基因bax的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，从而阻止结肠癌的发生、发展。

　　4.2　益生菌可以调节肠道黏膜炎症和免疫：很多研究显示，炎症在肿瘤发病过程中起着非常关键的作用【24】，很多致癌因素都与某种慢性炎症有着密不可分的联系，而益生菌可以调节肠道黏膜炎症，激发机体天然免疫反应，增强机体免疫活性作用，进而发挥抗肿瘤作用，如某些乳酸菌可以刺激巨噬细胞和树突细胞分泌激活机体天然免疫的关键细胞因子——白细胞介素（IL）12，进而发挥抗肿瘤作用；双歧杆菌表面脂磷酸壁分子是Toll样受体的重要配体，也可激发机体的天然免疫反应，发挥抗肿瘤作用【47】。

　　4.3　益生菌可以产生短链脂肪酸：短链脂肪酸（SCFA：丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐等）是机体肠道中重要的细菌代谢产物，SCFA不仅可以调节机体免疫反应、为肠黏膜细胞提供主要的能量供应，其抗瘤活性基因游离羧基和双键还具有抗肿瘤作用【48,49】。SCFA中的丁酸盐可以降低肠上皮细胞DNA氧化损伤，使促癌酶活性降低，从而保护肠壁，抑制肿瘤生长和繁殖【50-53】。

　　4.4　抑制肿瘤细胞的生长：研究发现【54】，鼠李糖乳杆菌GG（LGG）可显著降低人结肠腺癌细胞株DLD-1多胺生物合成水平，并对DLD-1细胞具有明显抗增殖作用。

　　5　结语

　　随着人们生活水平的提高，结肠癌发病率不仅在逐年上升，而且还有年轻化的趋势，对人类健康产生严重威胁，为此，寻找有效的防治措施刻不容缓。肠道菌群与机体的健康有着密切关系，研究发现，结肠癌发病与肠道菌群失调息息相关，对有消化系统疾病的患者进行粪便细菌检测，尽早对患者进行风险评估，可有效降低结肠癌分辨率。此外，多种益生菌有抑制肿瘤作用，我们可以通过合理改变膳食结构来调整肠道菌群，从而抑制结肠癌发病。虽然，结肠癌的发病原因及发病机制尚未明确，需要更进一步深入的研究，但目前的研究表明，调整肠道菌群在临床上可为结肠癌的防治提供新的思路与理论依据。

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