科学家发现间充质干细胞的另一种“超能力”：抗氧化
本文首发自博雅干细胞
作者：清华大学 章台柳
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近年来，越来越多的研究表明间充质干细胞在多发性硬化、类风湿关节炎、衰老脆弱症、帕金森等多种疾病的治疗上具有潜力。那么是什么赋予间充质干细胞如此强大的功能？
科学研究已经表明，间充质干细胞具有独特的生物学特性与功能，包括多向分化潜能、促进组织再生、分泌抗炎/营养性因子、调控组织微环境、免疫调节功能、促进免疫系统平衡的恢复以及归巢效应等。近期，澳大利亚墨尔本大学的科研团队在《干细胞》杂志上对间充质干细胞的作用机制提出了新的概念——抗氧化功能[1]。
氧化应激伴随着细胞损伤、炎症和代谢失调等，涉及很多疾病的病理学。越来越多的证据显示间充质干细胞在衰老、化疗等多种疾病动物模型中发挥抗氧化特性，这或许是间充质干细胞的细胞保护和抗炎特性的来源。
间充质干细胞的抗氧化特性包含了多种机制，包括清除自由基、促进内源性抗氧化防御、通过抑制活性氧进行免疫调节、改变线粒体生物能量流动和向受损细胞捐赠功能性线粒体等。
通俗来讲，什么是氧化应激？细胞的大多数活动都是需要消耗能量的，能量的产生来源于葡萄糖的生理性氧化还原过程。如果氧化还原过程失衡，那么促氧化剂或自由基就增加，自由基是处于极其不稳定状态，它会攻击脂质、蛋白质和DNA，从而导致细胞或组织的病理或损伤。
间充质干细胞对氧化应激具有抵抗性
研究发现，间充质干细胞对氧化损伤具有高度的抵抗能力，可以在这些不稳定的环境中生存，发挥其治疗作用。
2006年发表的研究就发现了骨髓来源间充质干细胞对放疗具有抵抗性[2]，这可能与其直接清除自由基有关。体外的氧化性和亚硝化性刺激可上调骨髓来源间充质干细胞中抗氧化酶SOD1、SOD2、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化酶（GPx）和抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）的水平，从而保证其对氧化性环境进行耐受。
抗氧化功能对炎症起调控作用
免疫功能受自由基和氧化还原系统的调节，白细胞和促炎症介质促进自由基的形成，扰乱氧化还原环境，这样就形成恶性的正反馈循环。如果间充质干细胞的抗氧化功能可以打破这种恶性循环，就可以恢复氧化还原系统，发挥抗炎症作用。
研究显示，间充质干细胞可在结肠炎、胰腺炎、关节炎、败血症、中风、心肌梗死、高氧性肺损伤等疾病中减少炎症和氧化应激。
2013年发表的研究在小鼠缺血再灌注模型中[3]，使用间充质干细胞来源的外泌体进行治疗，发现外泌体能减少45%的梗死面积，而且增强缺血/再灌注心肌的活力。移植28天后，小鼠的左心室几何构造和收缩性能保持良好。
在机制上，外泌体移植1小时减少了蛋白质氧化，中性粒细胞尚未浸润到组织中；24小时后，外泌体减少外周血白细胞和中性粒细胞向心肌的浸润。因此认为间充质干细胞的抗氧化活性先于信号募集白细胞，即间充质干细胞可以首先减轻氧化应激诱导的组织损伤，从而限制免疫细胞的招募和随后的炎症反应。
通过调控线粒体发挥抗氧化作用
线粒体是细胞中产生能量的重要细胞器，线粒体膜电位的去极化是线粒体功能失调的标志性事件，导致细胞死亡。间充质干细胞可以通过调控线粒体发挥抗氧化作用。
在小鼠心室肌细胞缺血/再灌注损伤的体外模型中，间充质干细胞可直接缓解线粒体功能障碍[4]。再灌注5分钟内，细胞出现过度的线粒体膜电位超极化，而间充质干细胞可降低其超极化程度；15分钟后，对照组的超极化持续去极化，而间充质干细胞通过旁分泌减弱这种去极化程度。
这表明间充质干细胞可改善线粒体功能失调，从而阻止紊乱的线粒体产生更多的自由基等氧化产物对细胞产生损伤。
近期出现一个新的概念，间充质干细胞可通过捐赠其自身的线粒体，从而改变细胞的氧化磷酸化和活性氧的生成。研究人员在LPS诱导小鼠肺损伤模型中观察到间充质干细胞向肺泡上皮细胞转移线粒体的现象[5]。实时光学成像显示，间充质干细胞与肺泡上皮形成含有连接蛋白Cx43的缝隙连接通道，释放出含有线粒体的微泡，随后被上皮吞噬，从而抑制LPS诱导的肺损伤；如果突变Cx43破坏缝隙连接通道，或线粒体功能不全的间充质干细胞则不能抑制LPS诱导的肺损伤。
展望
机体内氧化还原反应需要保持精确的平衡状态，线粒体不足则细胞无法获得足够的能量，影响细胞功能，而过度的氧化应激导致细胞损伤。氧化应激参与多种疾病的病理学过程，对机体组织造成损伤，而间充质干细胞的抗氧化性质或能解释其在多种疾病中具有潜在的利用价值。未来，我们或可通过增强抗氧化酶的表达或促进线粒体的转移来改善间充质干细胞的抗氧化功能，有助于优化间充质干细胞对疾病的治疗和改善预后。
参考文献：
[1] Stavely, R, Nurgali, K. The emerging antioxidant paradigm of mesenchymal stem cell therapy. STEM CELLS Transl Med. 2020; 1– 24. https://doi.org/10.1002/sctm.19-0446
[2] Chen MF, Lin CT, Chen WC, et al. The sensitivity of human mesenchymal stem cells to ionizing radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66(1):244‐253. doi:10.1016/j.ijrobp.2006.03.062
[3] Arslan F, Lai RC, Smeets MB, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes increase ATP levels, decrease oxidative stress and activate PI3K/Akt pathway to enhance myocardial viability and prevent adverse remodeling after myocardial ischemia/reperfusion injury. Stem Cell Res. 2013;10(3):301‐312. doi:10.1016/j.scr.2013.01.002
[4] DeSantiago J, Bare DJ, Banach K. Ischemia/Reperfusion injury protection by mesenchymal stem cell derived antioxidant capacity. Stem Cells Dev. 2013;22(18):2497‐2507. doi:10.1089/scd.2013.0136
[5] Islam MN, Das SR, Emin MT, et al. Mitochondrial transfer from bone-marrow-derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury. Nat Med. 2012;18(5):759‐765. Published 2012 Apr 15. doi:10.1038/nm.2736
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