综述：肿瘤免疫细胞治疗的临床现状与发展趋势
本文首发自博雅干细胞
作者：上海大学 Dr.ZHU
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
随着时代的发展，越来越多的外源性和内源性因素致使癌症的发生，找到更好/更安全的治疗方法变得尤为重要。50年来，人类治疗癌症主要有三种方式：手术、放疗和化疗。随着靶向抗癌药物的出现以及生物医学的发展，成千上万的临床试验教会了人们如何更好地为患者制定治疗方案。近年来，兴起了第四种革命性疗法——基于免疫的癌症疗法[1]。
近日，《干细胞转化医学》杂志发表了肿瘤免疫细胞治疗相关的综述，强调了免疫细胞在癌症免疫治疗中的潜力，并总结了这一领域的一些临床现状和发展趋势。
过继细胞治疗知多少？
癌症的过继细胞治疗(ACT)依赖于识别和产生具有高识别肿瘤活性的抗肿瘤免疫细胞[2]。这种疗法的优势在于能在体外培养和激活大量效应细胞，然后选择特定的抗肿瘤功能。用通俗的话说，过继细胞疗法就是指从病人体内分离出具有活性的免疫细胞，在体外进行改造（或不改造）和扩增后再回输到病人体内，从而达到治疗疾病的目的。过继细胞疗法主要包括TIL、LAK、CIK、DC、NK、TCR-T和CAR-T等。
近年来，大部分临床焦点集中在自适应T细胞，临床试验结果也证明了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）提高了血液恶性肿瘤患者的缓解率，但也会产生如细胞因子释放综合征(CRS)等副作用。
现在有越来越多的证据表明，先天免疫细胞具有许多适应性免疫的特征，包括抗原特异性、克隆扩增、甚至记忆等特征。
最近的临床研究重新引起了人们对先天免疫细胞的兴趣，认为它们是癌症免疫治疗策略的有力候选者，具有潜在的更安全的治疗效果。例如，自然杀伤细胞、细胞因子诱导杀伤细胞和自然杀伤T细胞是癌症免疫监测中关键的先天或先天样效应细胞，它们在先天免疫和适应性免疫之间发挥作用，对癌症免疫反应具有更大的影响。
癌症免疫反应中的“中流砥柱”
首先来说说很多人都十分熟悉的自然杀伤细胞（NK细胞）。它是先天免疫系统中主要的细胞毒性效应细胞，主要特点是在体外不经致敏作用就能溶解肿瘤细胞。它们占循环淋巴细胞的5%到15%，其细胞毒性和细胞因子分泌的抗肿瘤效应作用取决于细胞表面表达的抑制性和激活性受体的信号平衡。
自体NK细胞移植治疗不同的血液病恶性肿瘤和实体肿瘤已被证明是非常安全，不过临床效益还有提高的空间。NK细胞在过继治疗中使用的主要障碍包括体外生产大量细胞的能力有限以及在体内的生命周期短。
NK细胞对抗肿瘤细胞的机制
来源：Challenges of NK cell-based immunotherapy in the new era.[J]. Frontiers of medicine,2018
不过，近年来临床研究制定了一些方案来克服这些挑战，以扩大具有强大抗肿瘤功能的NK细胞的数量，比如使用IL-2/−15等细胞因子激活自体NK细胞，或使用K562-mb15-41BBL等靶细胞，在化疗、细胞毒性T细胞或单克隆抗体的联合环境下，充分发挥其抗肿瘤潜能。
还有研究发现异基因NK细胞能够对肿瘤目标产生更强的效应；后期大量的临床试验还尝试使用同种异体NK细胞、单倍体NK细胞和单倍体同种NK细胞与药物结合来治疗肿瘤。另一种方法是使用NK细胞系，诱导多能干细胞（iPSC），人胚胎干细胞（hESC）或脐带血（CB）衍生的NK细胞进行过继转移。
近年来，NK细胞广泛使用面临的阻碍正在不断被发现与解决，正在进行的试验结果，特别是过继转移中使用的NK细胞系的临床结果，都提示着这种免疫细胞的临床发展潜力。
图片来源：DOI: 10.1002/sctm.19-0423
接下来介绍细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）在癌症治疗中的研究概况。这种免疫细胞以非MHC限制的方式溶解多种肿瘤靶标的细胞，它们与NK细胞和T淋巴细胞具有共同的特征。CIK细胞功能增强的原因是其较高的增殖能力和细胞溶解活性。当前，ClinicalTrials.gov上总共注册了117个使用CIK细胞治疗癌症的临床试验。
树突状细胞（DC）是重要的抗原呈递细胞，可捕获和处理肿瘤抗原，表达共刺激分子并分泌细胞因子以激活适应性和先天性免疫应答，使其成为癌症免疫疗法的理想候选者。临床上最常用的是DC-CIK结合化学疗法治疗癌症。在接下来的十年中，基于使用CIK细胞并添加其他细胞因子——CAR、免疫检查点抑制剂或抗体的体外研究，可能会在临床中看到基于CIK的新型联合策略。
最后再来介绍自然杀伤T细胞（NKT）。自然杀伤T细胞是淋巴细胞的异质子集，通过共同表达NK细胞谱系标记物和T细胞受体（TCR）来共享NK细胞和T淋巴细胞的特性。在ClinicalTrials.gov上注册了七项使用iNKT细胞（具有最高水平抗肿瘤活性的NKT细胞）治疗癌症的临床试验，未来基于NKT细胞的疗法仍然有很大的研究空间。
展望
基于免疫的癌症疗法给人类抗癌带来巨大希望。过继细胞治疗目前在多种癌症中取得了不错的疗效，并且随着它们的完善，有望实现更快的临床进展。同时，越来越多的研究将这种疗法与现有的传统疗法相互结合，以期取得更大的癌症治疗突破。相信随着科技的发展以及创新疗法的发展，在未来几十年中，癌症带来的个人痛苦和医疗成本将大大减轻。
参考文献：
1. Trapani JA, Darcy PK (2017) Immunotherapy of cancer. Aust Fam Physician 46 (4):194-199
2. Sabry M, Lowdell MW (2020) Killers at the crossroads: The use of innate immune cells in adoptive cellular therapy of cancer. Stem Cells Transl Med. doi:10.1002/sctm.19-0423
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