神经重症患者正常高频颅内压值和干预阈值分析正常颅内压值和干预阈值的见解
叶志文 吴朝 翻译 马新华 校对
重要性：颅内压升高是一种损伤脑血流的筋膜室综合征。尽管ICP值在神经重症监护中非常重要，但对于正常ICP值和启动治疗的ICP阈值尚未确定。
目的：探讨正常ICP值，确定与预后关系最密切的ICP阈值。
设计、机构及参与者：前瞻性观察性研究（2004-2010），出院时进行了预后评价。该研究纳入了San Francisco 总医院（I 级创伤中心）的神经重症患者。523例 ICP 监测的患者，其中383例为进行或没有进行颅骨切除术的创伤性脑损伤（TBI）患者，140例有 ICP 监测的其他适应症。研究了连续的患者。数据分析在2015年3月至2019年12月期间完成。
暴露组：523例接受ICP监测的患者。
主要结果和方法：计算机系统前瞻性地自动收集了6年期间重症监护病房患者的1分钟生理数据。计算平均ICP，以及ICP值超过阈值（从1到80 mmHg，增量为1 mm Hg）的比例。探讨不同时期（从受伤到30天）这些测量值与预后之间的关系。采用主成分分析（principal component analysis）探讨不同ICP阈值下的生理变化，采用弹性净回归（elastic net regression）探讨何种ICP阈值与出院时格拉斯哥评分（GOS）关系最密切。
结果：共523例患者，70.7%为男性，72.1%为 TBI。共记录到4090964个1-分钟 ICP 测量值。最常被记录到的颅内压值为8-9 mmHg，可能代表了 ICP 的正常值。主成分分析提示，当ICP大于19mmHg和24mmHg时，生理状态发生了变化。考虑到所有神经重症患者、TBI患者和接受颅骨切除术的TBI患者时，弹性净回归确认ICP阈值19mmHg与预后关系最强。颅内压值大于19mmHg与死亡率相关，而较低的ICP值与存活患者的预后相关。
结论和意义：这项研究为正常ICP值提供了见解。ICP阈值19mmHg与研究患者的预后密切相关，较低ICP值与存活患者的预后相关。
虽然创伤性脑损伤（TBI）的预后与颅内压（ICP）升高的幅度和持续时间有关，但ICP对大脑不良作用的阈值尚不清楚。同样，目前还不清楚治疗ICP的理想阈值是多少，也不清楚同一个阈值是否适合于所有患者和病因。自从严重创伤性脑损伤的治疗指南发表以来，一直提倡ICP监测，并给出了治疗阈值的推荐意见。在过去的20年里，这个阈值已经从25mmHg变为20和22mmHg，虽然这项推荐意见的精确度逐渐提高，但启动降颅压治疗的最佳ICP阈值尚不确定。
在本次研究中，我们团队利用一个大型高频生理数据数据库，力求更好地定义ICP和预后的关系。借助数据库，我们探索了平均颅内压及其时间高于阈值与预后的关系，这类似于我们2018年的工作（探索了TBI患者群体中局灶性脑氧测量与预后之间的关系）。
方法
患者人口统计学和管理
这项研究得到了加州大学旧金山人类研究委员会批准，经判定该研究遵循风险最小化原则，且收集了明确的生理数据，因此同意放弃知情同意。纳入研究的患者均来自旧金山综合医院（SFGH）。脑外伤基金会的《重度创伤性脑损伤管理指南》是SFGH治疗TBI的核心，要求严格遵守。根据指南选择患者进行ICP监测，经神经外科医生判断治疗需求来确定ICP监测的持续时间。所有研究患者都使用20mmHg为ICP的治疗阈值。重要的是，用于ICP测量的外部心室引流管保持夹住以准确测量ICP。当ICP值超过20 mmHg5分钟时，在耳朵上方10cm处打开引流管10分钟。
虽然前瞻性地收集生理数据，但人口统计学数据收集是顾性的。根据格拉斯哥预后评分(GOS)对患者出院时的神经功能障碍程度进行评分。为了便于对所有患者进行综合分析，所有患者均使用GOS量表进行评分，而不考虑病理表现。
数据收集
2004-2010年期间，我们团队与Aristein Bioinformatics LLC合作，开发了一个能够连续、自动地记录神经外科重症监护室内每个床旁监测仪的生理数据的系统。采集系统中首次记录观察的时间标记为时间“1”，与受伤时间区别。
患者入住ICU的整个过程中，每分钟收集一次显示在床边监视器上的变量。使用2个ICP监测器的极少数情况下，分析平均值。还收集并分析了有关心率、外周血氧饱和度、脑氧和平均动脉压的数据。
数据分析
我们借助MATLAB软件对ICP值进行分析，计算平均ICP，以及ICP值超过阈值（从1到80mmHg，增量为1mmHg）的比例。分析大于阈值的比例以解释患者之间不同数量的观察。使用Microsoft Excel、SPSS (IBM)和GraphPad对数据进行图形转化，使用PowerPoint (Microsoft)或Photoshop CC (Adobe)对数据进行描述。误差条形图代表平均值的标准误差(SEM)。
统计分析
采用SPSS25软件进行数据分析。方差分析(ANOVA)是计算正态分布连续变量均值的第一步。组间差异的事后检验采用Tukey和Bonferroni检验进行调整，以便进行组间多重比较。采用二项逻辑回归分析二分类变量。为了检验ICP比例之间的结局组差异，使用了一个广义估计方程;γ分布的重复测量模型。对于连续数据的均值，“n”被认为是观测的总数。在分析大于阈值的比例时，计算每个患者的单个比例，其中的“n”为每组患者的人数。双侧检验P值小于0.05为显著性差异。
采用主成分分析(PCA)评估生理指标(心率、平均动脉压、外周血氧饱和度、脑氧[PbtO2])与15种ICP双阈值分类之间的关系。这项生理分析仅限于229名同时接受ICP和Pbto2监测的患者，并用于将患者的生理参数方差划分到正交PCs中。主成分载荷值反映了每个参数与特定 PC 中解释的方差之间的独特关联。因此，特定度量的更高载荷表明该度量贡献到PC解释的差异更多。
使用弹性净回归(10倍交叉验证)评估每个假定的ICP阈值(15-30mmHg)在预测出院时GOS评分方面的相对贡献。然后，将该方法确定的阈值与结果相关的其他已知因素一起纳入最优缩放回归模型，以确定阈值与其他关键因素相比在预测结果方面的强度。对所有患者、仅创伤性脑损伤患者和接受颅骨切除术的创伤性脑损伤患者重复并分别执行弹性净最佳缩放回归工作流程。
结果
患者特征
我们的数据收集系统记录了总共523例接受颅内压监测的患者的生理数据，其中383例有TBI。在无TBI的患者中，74例(52.9%)为出血性脑卒中，27例(19.3%)为非创伤性蛛网膜下腔出血，8例(5.7%)为脑肿瘤，6例(4.3%)为急性缺血性脑卒中，6例(4.3%)为缺氧脑损伤，19例(13.6%)为其他类型。除14例患者外，其余患者均有预后数据(GOS)。纳入患者1分钟ICP测量(记录时间为7.78年)数据共4090964个。
患者人口统计资料见补充材料表格，预后差的患者往往年龄更大(平均[SD]死亡年龄，57.0[19.1]岁;植物人，47.1[22.3]岁;重度残疾，42.5[17.5]岁;中度残疾，35.9[16.7]岁;P<0.001;方差分析)、住院时间更长平均死亡时间为15.1[26.7]天;植物人，57.2[50.8]天;重度残疾，46.3[44.6]天;中度残疾，15.6[17.0]天;P<0.01;方差分析)、住院期间监测的生理指标更多(死亡，5178.4 [1151.4];植物人，11 434.0 [1246.9];严重残疾，9143.1 [439.6];中度残疾，4187.2 [557.8];P <0.001;方差分析)，死亡患者除外。同样，预后较差的患者复苏后格拉斯哥昏迷评分(GCS)较低(平均[SD]死亡评分为7.2 [4.1];植物人,6.5 (4.3);严重残疾，8.5 [3.9];中度残疾，9.3 [4.2];P<0.001;方差分析)，死亡患者除外。TBI患者更可能年轻化(平均[SD]年龄为43.9[20.3]岁vs 53.3[16.0]岁;P=.04;方差分析)和男性(292例患者[76.2%]vs 78例患者[55.7%];P<0.001;二项logistic回归)，更有可能接受颅骨切除术(175例患者[45.6%]vs 37例患者[27.4%];P=.04;二项逻辑回归)。
创伤性脑损伤患者中， Rotterdam评分适用于345例，其中评分为1的有11例(3.2%)、2分55例(15.9%)、4分126例(36.5%)、4分87例(25.2%)、5分60例(17.4%)、6分6例(1.7%)。239例(69.3%)TBI患者存在外伤性蛛网膜下腔出血，平均复苏后GCS评分为8.1。TBI患者颅脑影像中线偏移平均量为9.64 mm。共有54.3%的创伤性脑损伤患者需要开颅或颅骨切除术。评估了346例患者基础脑室状况，其中179例(51.7%)外观正常。137例(39.6%)有压迫，30例(8.7%)无压迫。在非创伤性脑损伤的异质患者中，平均年龄为53.2岁，需要开颅或颅骨切除术的患者为52人(37.4%)。
颅内压与预后的关系
我们深入分析了所有患者和TBI患者在不同时期的ICP值(附录中图1)。图1显示了第3至5天和第1至30天的数据。ICP值的离散峰(与模式一致)持续出现在大约8至9mmHg，这可能是ICP正常的标志。ICP急剧下降与20mmHg的治疗阈值一致，反映了治疗较高ICP值的效益。然而，所有测量值中有8.9%大于20mmHg。TBI患者的ICP平均值通常高于其他疾病患者(图1C)。
平均ICP值与预后相关(图2A和B)。在神经重监护病房患者入院后的第2天和第3天，死亡患者颅内压值远远高于存活患者。补充表格e-Figure 2和图2C-F显示了所有患者和创伤性脑损伤患者超过79个不同颅内压阈值(1-80mm Hg, 1-mmHg增量)的时间与最大脑肿胀期(3-5天)和整个急性护理(1-30天)预后之间的相关性。所有患者在第3至5天之间，ICP阈值之间的结果存在显著差异(图2C，广义估计方程[GEE]，Wald χ=9.29;P=.03)。对于仅在第3-5天发生TBI的患者，总体结局没有显著影响(GEE, Wald χ2=5.57;P=.14)，但死亡和所有其他结果之间的计划比较显示出显著差异(图2D;GEE, Wald χ2=4.78;P=.03)。所有患者和创伤性脑损伤患者仅在ICP阈值1-30天内的预后有显著差异(图2E和F GEE, Wald χ2>19.9; P<.001)。
不同曲线分离、聚集或交叉的地方，提示ICP值和预后之间存在关联。无论是考虑所有患者还是仅限于创伤性脑损伤患者，这些曲线看起来都非常相似，这表明脑病理学并没有显著改变ICP和预后之间的关系。图2C和D还显示，ICP值大于20mmHg与死亡率有关，而ICP值低于20mmHg与幸存患者预后有关。实际上，在幸存患者中，ICP值高于20mmHg与预后并无显著相关性。
颅内压升高的生理变化：起始线性PC分析(PCA)用于评估众多生理参数与15个ICP阈值分类（yes=1; no=0;e-Figure 3补充）之间的联系。显示了随着ICP增加，生理变量之间的关联出现了2个变化。在大约19和24mmHg的ICP阈值处可以看到这些转变(图3);PC图清楚地显示了这些转变。
为了进一步评估生理测量和ICP阈值之间的独特关联，我们进行了第二组分析，包括心率、平均动脉压、外周血氧饱和度和Pbto2，但在每次PCA迭代中都包含一个ICP阈值(15-30mmHg之间)。图3底部显示了包括ICP阈值在内的PCAs的平均负载范围为15至19mmHg、20至23mmHg和24至30 mmHg。ICP值在15至19mmHg、20至23mmHg和24至30mmHg各个范围内时，热图PC证实了不同生理变量的相互关系。当然,19mmHg和24mmHg非常接近历史性ICP推荐阈值（20mmHg和25mmHg）。
确定预后预测的最佳ICP阈值
PCA结果在ICP阈值谱上确定了2个节点，在这些节点上出现了多变量生理变化。为了进一步探讨ICP阈值与GOS预后之间的关系，我们使用了弹性净回归模型，该模型包括了PCA确定的阈值范围(15-30 mm Hg)内的1 -30天内的所有阈值。弹性净回归是一种复杂形式的回归，它通过缩小系数来揭示一个最优模型，只选择那些有预测价值的变量，以克服多重共线性问题，接受规则带来系统误差。弹性净回归显示了仍然能够预测出院时GOS的单个ICP阈值 (19mmHg)(图4 A和B)。把这个ICP阈值和TBI后其他已知与预后强烈相关的因素作比较，然后制作整合性别、年龄、损伤类型及ICP计数比例大于19mmHg阈值的最优缩放回归(图4C)。结果显示，19mmHg阈值是与预后相关的重要因素，其P值与年龄或损伤类型P值相当，进一步表明19 mmHg阈值与中枢神经系统损伤预后密切相关。此外，弹性净回归对单纯创伤性脑损伤患者以及接受减压颅骨切除术的创伤性脑损伤患者进行了反复分析，在这些关键亚群中，19 mmHgICP阈值与预后最密切相关。
讨论
一项2015年的研究引起了人们对ICP监测价值及ICP升高重要性的质疑。毫无疑问，ICP升高会阻碍血液向大脑运输足够的营养物质，是对大脑有害的。在极端情况下，颅内压升高超过动脉压，阻止颅内血流，类似于脑梗死。颅内压和血流开始对大脑造成伤害的准确阈值仍不明确。迄今为止，研究往往报告ICP阈值与预后的统计相关性最强，危害发生的最低值也还未描述。我们的研究为颅内压与脑损伤预后之间的关系提供了新的认识。可能正常的ICP值
正常的ICP很难定义，有许多推荐的ICP正常值范围。因为在健康人群中监测ICP会违反医学伦理，因而正常ICP值既不确定也不精确。Miller认为，低于10mmHg的ICP是正常的。Marshall等人将正常颅内压定义为小于15mmhg。更复杂的是，“正常”颅内压可随年龄和体位的变化而变化。我们的研究，无论对所有患者还是仅对TBI患者，始终可以看到8-9 mmHg的离散模式(图1)。通过显著脑病理改变而接受治疗的患者来推断正常的ICP值是不可能的。然而，这些数据提示了一种可能性，8-9 mm Hg可以反映正常颅内压值，至少在ICU监护的患者中是这样。
到目前为止有关颅内压治疗阈值的文献
虽然Lundberg在20世纪60年代首次进行了心室液压记录的详细研究，并与颅内压升高与神经功能下降相关，直到1977年，颅内压升高的重要性才得到稳固确立，当时Miller等人证明了其与预后的相关性及其在诱发死亡中的作用。20世纪80年代，颅内压监测在临床上得到了广泛应用。在北美，目前认为颅内压监测是治疗大多数严重创伤性脑损伤患者的重要手段。尽管使用和研究了30多年，“ICP的关键价值……仍然是一个没有答案的主要问题。”
严重TBI管理的第4版BTF指南推荐的ICP治疗阈值经历了以下几个变化，从25到20，再到22，最后到20，现在又变成22mmHg。目前指南共确认了12项为ICP治疗阈值提供信息的研究。不幸的是，在这些研究中无法得出强有力的结论，大多数倾向于报告ICP值与结果相关性最强，并没有考虑可能的阈值范围。此外，很少有人像我们一样，使用无偏倚和自动化的计算机收集高频患者测量数据，这一方法克服了阈值依从性的问题。
重要的是要考虑到，许多发表文章建议ICP治疗阈值小于20 mmHg可能是合适的。我们的数据分析表明，颅内压阈值为19mmHg与患者预后最密切相关，并且该阈值在不同亚组中都是可靠的。我们的数据表明，低至10mmHg的ICP值可能与危害有关。我们的发现也与ICP死亡阈值高于良好预后的证据相一致。
所有患者ICP正常值和ICP治疗阈值是否相同?
一些研究人员认为，不同正常值或治疗阈值与特定疾病状态或患者特征有关。例如，在脑积水中，压力升高大于15mmHg认为是异常的。一些人认为，脑假性肿瘤患者颅内压正常值应定义为小于11mmHg，而另一些人则认为，脑外伤患者的最佳治疗阈值可能因头部CT结果、年龄或性别而异。我们的研究发现，我们的分析结果在所有神经重症监护病房患者中是一致的(图3)。
局限性
我们的研究有许多局限性，该研究局限于有明确ICP监测需要的患者，我们的研究没有提供对因果关系的见解。研究对象来自单一机构，没有关于患者ICU监测前的生理数据，也没有从损伤到开始监测的时间。和其他研究一样，我们使用GOS作为所有患者预后评估。出院时神经功能状态的使用不是最理想的，但由于高失访率，因此是必要的。我们确定的阈值可能会被用于将ICP维持在 20mmHg以下的ICP导向治疗以及这些治疗的毒性混淆。然而，我们注意到，在SFGH中，只有超过20mmHg阈值5分钟后才开始ICP导向治疗。在此基础上，我们认为，如果存在这种混淆效应，则很可能在超过我们确定的19mmHg治疗阈值时发生。
结论
我们利用一个大型的高频生理测量数据库对ICP和预后之间的关系进行了详细的探索。我们的研究表明，在所有患者中，最常被记录到的颅内压值为8-9 mmHg，可能代表了 ICP 的正常值，ICP阈值19mmHg与预后最密切相关。颅内压值大于该阈值与死亡率有关，较低ICP值与存活患者的预后相关。在所研究的异质病理中，ICP和预后之间的相关性非常一致。我们的研究结果与Miller等人的研究结果一致，他们认为ICP值低于20mmHg可能是有害的，而较低的ICP阈值最终可能认为是最佳阈值。
中南大学湘雅医院
重症医学科