Cell|剪接体靶向疗法能在三阴性乳腺癌中触发抗病毒免疫反应

许多致癌性损伤解除了RNA剪接的调控，常常导致肿瘤对剪接体靶向治疗（STTs）的超敏反应。然而，stt选择性杀死癌症的机制仍不清楚。

在此，我们发现错误剪接的RNA本身是通过病毒模拟杀死肿瘤的分子触发器。其中双链结构导致乳腺癌，多呈三链结构。

双链RNA（dsRNA）结合蛋白识别这些内源性dsRNA，触发抗病毒信号和外源性凋亡。

在具有免疫活性的乳腺癌模型中，STTs引起肿瘤细胞内源性抗病毒信号、下游适应性免疫信号和肿瘤细胞死亡。

此外，人类乳腺癌中的RNA错误剪接与先天性和适应性免疫信号相关，特别是在MYC扩增的典型免疫性肿瘤中。

这些发现表明dsRNA感应通路对肿瘤中RNA剪接的整体畸变有反应，并提出STTs可能提供未被探索的策略来激活抗肿瘤免疫通路的假说。

Many oncogenic insults deregulate RNA splicing, often leading to hypersensitivity of tumors to spliceosome-targeted therapies (STTs). However, the mechanisms by which STTs selectively kill cancers remain largely unknown. Herein, we discover that mis-spliced RNA itself is a molecular trigger for tumor killing through viral mimicry. In MYC-driven triple-negative breast cancer, STTs cause widespread cytoplasmic accumulation of mis-spliced mRNAs, many of which form double-stranded structures. Double-stranded RNA (dsRNA)-binding proteins recognize these endogenous dsRNAs, triggering antiviral signaling and extrinsic apoptosis. In immune-competent models of breast cancer, STTs cause tumor cell-intrinsic antiviral signaling, downstream adaptive immune signaling, and tumor cell death. Furthermore, RNA mis-splicing in human breast cancers correlates with innate and adaptive immune signatures, especially in MYC-amplified tumors that are typically immune cold. These findings indicate that dsRNA-sensing pathways respond to global aberrations of RNA splicing in cancer and provoke the hypothesis that STTs may provide unexplored strategies to activate anti-tumor immune pathways.

链接：

ttps://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867420317530#undfig1

Spliceosome-targeted therapies trigger an antiviral immune response in triple-negative breast cancer

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