【心律学】李慧教授：心脏变时功能不全的现状

来源：365心血管网运动试验中心率的变化是心脏功能检测的主要指标之一，而心脏变时性是评估心脏电生理和节律方面的一个重要功能，因此被用于心脏疾病诊断和风险评估的重要手段之一。19世纪70年代，研究人员就在运动试验中观察到心率的异常变化，并命名为心脏变时功能不全（Chronotropic Incompetence, CI）。目前，国外已将心脏变时功能不全作为心血管疾病的诊断及预后判断方面的重要指标。国内虽然相关研究开展较晚，但也逐渐成为临床心脏疾病诊断的重要指标。因此，目前对心脏变时功能不全的研究进展进行研究并综述。365医学网 转载请注明1. 心脏变时功能不全的概念365医学网 转载请注明变时性是心脏电生理和节律方面的一个重要功能，一般情况下在各种生理如日常运动及病理状态下，人体心率随机体基本代谢需要而增加的现象称为心脏变时功能。而某些人群在相应状态下，心率不能随着机体代谢需要的增加而增加或者不能达到满足机体代谢需求时称为心脏变时功能不全（Chronotropic Incompetence, CI）。国外研究者很早就开始关注这种运动试验中心率衰减的现象，并发现这种现象与心脏疾病引起的死亡有着密切的关系，但对这一现象一直没有给出明确的概念。1972年，Hinkle等[1]对301名中年男性长达7年的跟踪研究中发现，在标准运动试验中，心率增加未能达到一定标准的被观察对象的死亡率会明显高于达标者。与此同时，Rubenstein等[2]对患有病态窦房结综合征（Sick Sinus Syndrome, SSS）患者的观察中也发现了同样的心率增加不足的现象。此外，Eckberg等[3]在研究某些心脏疾病病患时，发现这种心率过缓往往与自主神经系统密切相关。然而，这些研究者们都没有给出准确的定义，仅把这种心率变化不足的现象称为持续性相对心动过缓。1975年，Ellestad等[4]对运动试验数据库中2700位病人的随访资料进行综合分析，发现这种在运动试验中表现出缓慢的心率变化的患者，比ST段下移的患者具有更高的心绞痛、心肌梗死、心脏性死亡的危险性。当时Ellestad将这类心率反应称为不适当的心动过缓(Inappropriate bradycardia)，随后他将通过分析发现的这种现象称为变时功能不全（Chronotropic Incompetence, CI），目前这一术语已被广泛的应用于运动试验心率反应降低的患者群体中。     365医学网 转载请注明2. 心脏变时功能不全发生机理及可能原因365医学网 转载请注明虽然心脏变时功能概念在心血管疾病诊断中得到广泛地应用，但发生的基本机理仍不清楚。在2003年，Schulze-Bahr等[5] 通过对一位患有先天性窦房结功能障碍（Sinus node dysfunction, SND）的患者进行基因分析，从分子水平分析了变时功能不全的发生机制，他们在患者基因中发现cAMP不敏感蛋白突变体HCN4-573X，该蛋白的C端变短，缺失核苷酸结合域。这种结构的变化，影响了正常的If通道的激活和失活，这类患者在肾上腺素刺激下，心肌细胞If 通道不能对细胞内 cAMP的升高做出正确的反应，这样变时功能不全就随之产生。365医学网 转载请注明同时不同研究发现与变时功能不全发生的相关因素很多。目前，主要考虑与变时功能不全发生的相关因素有以下几点：（1）年龄因素：在健康人群中，运动时可达最大心率值随年龄增加逐渐下降[6-9]；（2）心肌缺血：研究发现变时功能不全与冠状动脉性心脏病、心肌缺血之间呈现出较强相关性[10-12]，心肌缺血是至今最早发现影响变时性功能不全因素。（3）心肌损害：已有证据表明，充血性心力衰竭患者因为心室或心房压力过高而导致心肌细胞受损而变时性反应发生了显著的变化[13]，考虑心肌损害可能为心脏变时功能不全的解剖学基础。（4）窦房结功能障碍：变时功能不全在窦房结功能障碍者中较为常见。其主要表现为患者在静息状态下基础心率减低，运动时心率轻微升高，运动耐量减低，运动停止后心率的恢复异常[14-15]；（5）自主神经功能受损：Dresing等[ 16]研究冠状动脉疾病时，通过运动试验发现变时功能不全患者心率变异性显著下降，提出变时性不良的发生与自主神经功能的损害相关；（6）压力感受反射性受损：Fukuma等[17]在研究患有心脏疾病患者的自律性运动试验时，他们发现压力感受反射受损后，副交感神经和交感神经在运动前后都可以影响心脏的变时功能；（7）心律失常治疗药物的负性变时作用：药物尤其是β-受体阻滞剂类药物[ 18-19 ]，常常用于临床上控制心室率治疗，也被考虑是引发变时性不良的重要基础或直接原因；（8）吸烟：2000年，Srivastava 等[ 20 ]对5000多名观察对象进行长达12年调研，发现1931例吸烟者的变时性指数和最大运动心率均减低，最终发现因吸烟而引发变时功能不全者死亡的危险度明显升高。（9）其它因素：Vittorio等[21]在研究药物治疗后的慢性心力衰竭的患者时，发现血管内皮依赖性舒张功能（Endothelium-dependent Vasodilatation, FMD）与心脏变时功能不全存在一定关系。365医学网 转载请注明1996年K K A Witte [36]做的临床实验证明晚期心衰患者CI的一个可能的机制是，内源性的去甲肾上腺素（NE）减少，导致肾上腺素能β受体调节力减弱[42][43]。β-受体阻滞剂对心衰病人的作用是增加肾上腺素能β受体密度和对肾上腺素刺激的敏感性[45][46]。如果β-受体阻滞剂是导致严重心衰患者CI的主要原因，那么停用这些药物就应该恢复内源性NE介导的正常变时性反应，但是在Witte 1996年做的研究中，停用这些药物，并不影响被削弱的内源性NE运动心率调节力。这个研究结果进一步表明这些药物在变时性功能不全（CI）和运动不耐中仅起了很小的作用，特别是对于普遍存在变时性功能不全的晚期心衰患者[44]-[42]。 365医学网 转载请注明3. 心脏变时功能不全的检测与判定365医学网 转载请注明运动试验中各个参数（时间、负荷和强度等）因为具有较好的可控性，所以被用于临床上冠心病等心脏类疾病风险评估的重要检测手段。该方法用于检测心脏变时功能时，不仅能充分体现受试者的心脏功能，同时可以定性定量分析不同级别运动量的变时功能。常用的运动负荷试验的方法有运动平板试验（Treadmill exercise test）和踏车运动试验（Bicycle exercise test），后者尽管安全性和记录效果较好，但运动可达最大心率常低于运动平板试验，对于心脏变时功能评估的效果不如运动平板试验。2012年Yahya Al-Najja提出心肺运动试验是一种评估慢性心衰患者的方法，它不仅提供患者的预后信息，也提供了一个可重复和客观的测量实验方法。实验中可获得包括心率，血压，最大耗氧量，二氧化碳量，吸呼交换比，无氧阈值与每分钟通气量（VE）之比等众多信息量。[48]365医学网 转载请注明心脏变时功能的判定标准较多，彼此间有一定的差异性，但目前较为常用的判断标准有3种：（1）运动最高心率值（Maximal HR）与预测最大心率值（Predict maximal HR）之比。预测最大心率值为220 BPM与年龄的差值（220－年龄），除此计算方法外，Tanaka等[22]提出用于健康受试者的计算公式：（APMHR = 208－0.7×年龄）以及Brawner等[23]提出用于β-受体阻滞药治疗后的冠状动脉疾病患者的计算公式：（APMHR = 164–0.7×年龄，当运动测试后的最高心率低于预测最大心率值的90 ％时，则为变时功能不全，当运动测试后最高心率值低于预测最大心率值的75 ％时，则为明显的变时功能不全。同时研究者也提出，运动后最高心率值低于最大预测心率值的80 ％时，也应视为变时功能不全[24]；（2）利用变时性指数来进行心脏变时功能判断。2000年，Wilkoff 和Firstenberg提出了代谢—变时关系曲线，曲线中最大预测心率值受到年龄、静息心率及身体状况等因素影响。他们通过建立能够分析年龄、静息心率和峰值心率等因素的数学模型对受试者在不同运动水平的心脏变时性功能进行评价。变时性指数等于心率储备与代谢储备比值，即为心率储备（运动后心率－静息心率）/（最大预测心率－静息心率）及代谢储备（（运动后代谢值－1）/（极量运动的代谢值－1））之间斜率几乎为 1 的线性关系，进而实现对心脏变时性功能的评价。变时性指数值大约为1，正常值范围为0.8 - 1.3。当变时性指数低于0.8时，即可判定为变时功能不全[25]；（3）应用心率储备率（Heart rate reserve，HRR）进行心脏变时功能的判断。心率储备率 =（最大心率 －静息心率）/（220－年龄－静息心率）×100 ％，当心率储备率（HRR）低于50％时，则可视为心脏变时功能不全[26-27]。365医学网 转载请注明4. 心脏变时功能不全研究的临床意义365医学网 转载请注明随着经济的急速发展，人们的生活节奏也不断加快，随之而来的是不健康的作息时间和饮食习惯，进而促使心血管疾病成为人类健康的第一杀手。据美国心脏协会研究刊物，“Cardiovascular Quality and Outcomes”的报告显示，到2030年中国人的心血管疾病和其相关的死亡率将有可能爆涨73％。因此，心血管疾病将成为未来人类健康的主要威胁。在众多心血管疾病中，冠状动脉粥样硬化性心脏病（Coronary Atherosclerotic Heart Disease）是心脏类疾病中对人类影响最为严重的疾病，而大量的研究发现冠心病与强烈变时功能不全有着密切的关系。365医学网 转载请注明1975年， Ellestad 等[28]发现即使患者在运动试验中心电图表现完全正常，但出现心脏变时功能不全的患者往往会具有更高的冠状动脉粥样硬化发生机率。1996年，Lauer 等[10]发现运动试验不能达到预期心率和心脏变时性指数能够成为冠心病和总死亡率的预测因子。Elhendy 等[29]根据对3000多名受访者长达3年的运动试验随访，结果发现变时性指数和未能达到85 ％峰值心率会与心脏性死亡和总死亡率呈现出显著相关。 Dresing等[16]在研究冠脉狭窄严重度与变时功能不全对死亡率影响时发现变时功能不全不受冠脉狭窄严重程度影响，这一结果表明变时功能不全可以成为死亡率预测的独立因子。心脏变时功能不全不仅对冠心病预后判断有重要意义，在冠心病诊断中也有重要价值。传统的平板运动试验是临床诊断冠心病常用的检查方法，其中心电图ST段的改变为使用最多的诊断指标。1979年，Chin 等[30]在运动试验中发现运动实验中没有出现ST段下移，但出现心脏变时功能不全的72 ％受试者中有明显冠心病，认为运动试验中心脏变时功能不全可以作为冠心病诊断及严重度的预测指标。Wiens 等[31]在对运动试验对象进行分析时发现，尽管在受试者中心脏变时功能不全的比例不高，但一旦患者在运动试验中出现心脏变时功能不全则预示对冠心病的诊断有极高的特异性。此外，国内也有大量的研究表明，变时功能不全可以作为冠心病诊断的良好标准。冯应君等[32]选择130例完成冠状动脉造影的病例进行限制性踏车运动试验并测定心脏变时功能指标最高心率与预测最大心率值之比( rHR) 和心率储备率( HRR)，结果发现心脏变时功能与冠心病的严重度呈负相关，心脏变时功能不全可以用于预测冠心病的严重度。罗琳等[33]在研究中也发现心脏变时功能不全是诊断冠心病的有用指标，与平板运动试验传统指标相结合可显著提高冠心病诊断的特异性和准确性。2008年，张宏宇等[34]将1min心率恢复值及心率储备率的判断标准与传统的ST段标准进行比对，结果发现都可作为诊断冠心病的标准。365医学网 转载请注明心脏变时功能不全也被认为是心力衰竭患者死亡的独立预测因子之一，心力衰竭患者心脏变时功能不全与植物神经功能异常密切相关。1999年，Robbins等[35]通过对500名左右心力衰竭患者进行多年随访，发现这些心功能不全患者在运动试验中心率异常降低，多因素分析表明心脏变时性指数是患者死亡的独立预测因子。Witte等[36]通过对237位充血性心力衰竭的患者与118位正常受试者进行比对，结果发现变时功能不全是在患者中普遍存在的，尤其是那些经过β受体阻滞剂药物治疗的患者。β-受体阻滞剂通过减缓心率而减少运动耐量，这也是导致内科医生考虑给予需要心脏再同步化治疗的患者安装起搏器，而且他们和患者讨论最多的考虑β-受体阻滞剂减量以削弱患者的运动不耐。因此，white[36]研究最大的发现可能是，尽管在运动时On-BB组与Off-BB组的峰值HR不同，但是两组间差异没有临床意义。以前的研究已经表明，随着心衰病情的发展，变时性功能不全发生率会增加，且β-受体阻滞剂对心率的调节作用降低[44][42][47]；同样的，这个研究结果强化了这个观点，对于严重心衰患者，变时性功能不全与服用β-受体阻滞剂无关。2007年，Brubaker等[37]在其研究中也提出25％~70％的心力衰竭的患者都会伴有心脏变时功能不全。然而，目前研究发现自主神经系统中的交感神经功能受损可导致心脏变时功能不全。不仅在心力衰竭患者中，是导致心脏变时功能不全降低的主要原因[38]；此外，李波等[39]在研究原发性高血压患者变时性功能与心率变异性的变化时，发现在原发性高血压患者中心脏自主神经的损害，也会导致其心脏变时功能不全。在植入或更换起搏器的患者中发现心脏变时功能不全也是普遍存在的，起搏器如果具有心脏变时功能不全分析，对于起搏器型号的选择具有重要的参考意义，同时对患者也有帮助[40-41]。    365医学网 转载请注明5. 研究展望365医学网 转载请注明随着心脏变时功能不全的研究的不断深入，对于变时功能不全与众多心血管疾病的关系也渐渐地明确，在医学临床工作中变时功能不全可以作为一系列疾病的快速诊断标准，为我们提供可靠，准确性高的判断依据，便于医疗人员为患者做出下一步的恢复或治疗的方案。尽管大量的医学信息得到了积累，但是没有经过合理的统计分析，因而缺乏量化的资料，有关变时功能不全发生的机理和变时功能不全预测心脏疾病预后的机制尚不明确，还需医疗工作人员通过大量的临床资料去进一步研究和探索。