研究揭示通过抑制整合素α4β7的活化治疗肠道炎症的策略

来源：分子细胞卓越中心 2020-12-24 12:25

近期，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员陈剑峰课题组在BMC Biology上，在线发表了题为A mutation that blocks integrin α4β7 activation prevents adaptive immune-mediated colitis without increasing susceptibility to innate colitis的研究论文。该研究揭示了通过抑制整合素α4β7的活化治疗肠道炎症的新策略与其优越性。

肠道炎症性疾病（IBD）是一类由肠道菌群免疫失调引起的炎症性反应，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。在IBD的发生及发展过程中，免疫细胞通过整合素α4β7与其配体黏膜地址素1（MAdCAM-1）的相互作用向肠道部位迁移，并在肠道黏膜层异常聚集。临床上，利用单克隆抗体vedolizumab和etrolizumab药物阻断整合素α4β7功能，对IBD有明确疗效，但高剂量抗体会导致部分病人肠炎加重。该课题组前期研究发现，其机制为完全抑制整合素β7功能，会引起肠道Treg细胞缺失，这导致肠道先天免疫反应失控进而加重肠炎（Mucosal Immunology，2015）。因此，学界能否开发出基于整合素α4β7为靶点的新型干预策略以避免其在先天免疫方面的副作用？

该研究通过在整合素β7基因引入点突变（F185A），构建了β7突变基因敲入（KI）小鼠在体内抑制整合素α4β7活化。整合素α4β7活化功能缺失可抑制淋巴细胞向肠道相关免疫器官的迁移，从而抑制T细胞异常浸润介导的自发性肠道炎症的发生和发展；与完全抑制整合素α4β7功能而导致肠道Treg缺失不同，抑制其活化可保留肠道内足够的Treg细胞，从而不会增加DSS诱导的急性肠道炎症的敏感性。因此，开发特异性抑制整合素α4β7活化的药物将成为治疗肠道炎症的新方向。该研究为肠道炎症性疾病的治疗及药物筛选提供了理论基础和指导。(生物谷Bioon.com）