【纠结】到底是直接上三代还是一二代耐药换三代，患者生存获益更大？

近年来，靶向治疗作为驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗首选已经深入人心。前期研究证实，奥希替尼可以克服一代或二代药物耐药后出现T790M的患者。那么是否可以直接将三代药物奥希替尼直接提到一线来使用呢？

一代：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）；

二代：阿法替尼（吉泰瑞）、达克替尼（多泽润）；

三代：奥希替尼（泰瑞沙）、阿美替尼（阿美乐）。

研究一：奥希替尼 VS 一代EGFR-TKI耐药后序贯三代EGFR-TKI

2019 ESMO大会上公布了一项大型、国际、双盲、III期临床试验结果（FLAURA研究），评估了奥希替尼一线治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。

该研究共纳入556例EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，所有患者随机分为两组，分别接受奥希替尼（n=279）、吉非替尼/厄洛替尼（n=277）治疗，入组患者均为EGFR 19号外显子缺失突变或EGFR L858R突变。

临床数据

入组人群特征为：62%的患者为亚裔；34%的患者有吸烟史；8%的患者在入组前有脑转移；63%的患者携带EGFR19号外显子缺失突变，37%的患者携带EGFR L858R突变。

两组（奥希替尼组 VS 吉非替尼/厄洛替尼组）的中位无进展生存期（mPFS）：18.9个月 VS 10.2个月。此外，数据显示三年仍然维持奥希替尼治疗的患者比例为28%，而对照组患者三年仍然维持使用吉非替尼/厄洛替尼治疗的比例仅为9%，意味着一线接受奥希替尼治疗，接近30%的患者PFS超过3年。

两组（奥希替尼组 VS 吉非替尼/厄洛替尼组）的中位总生存期（mOS）：38.6月 VS 31.8月。奥希替尼组47%的患者接受了二线治疗（如化疗等），31%的患者未接受其它二线治疗，22%的患者OS截止数据发表时未达到；而对照组中，约30%的患者接受了二线的奥希替尼治疗，30%的患者未接受二线治疗，5%的患者OS未达到，35%的患者接受了其它二线治疗（如化疗等）。

不良反应

两组（奥希替尼组 VS 吉非替尼/厄洛替尼组）的≥3级不良反应的发生率为18%（51例） VS 29%（79例）。

研究二：一代EGFR-TKI耐药后直接用三代EGFR-TKI

2019 世界肺癌大会（WCLC）摘要中，收录了一项关于中国患者的研究结果。该研究分析了2015年1月-2018年12月期间一线使用一代EGFR-TKI耐药后序贯三代TKI奥希替尼患者的情况，即“1+3”模式的结果分析。

该研究共纳入117例患者，其中，96例为T790M阳性，21例为T790M阴性或未知。

临床数据

结果显示，有T790M突变患者的中位总生存期（OS）达到58个月，而无T790M突变患者OS只有28.3个月（P＜0.001）。这说明“1+3”的生存时间可以达到接近五年，但是这种模式有赖于T790M阳性的检出，T790M阴性患者并不适用，“1+3”很讲究人群筛选。T790M突变 VS 无T790M突变患者的中位无进展生存期（PFS）无差异。

此外，无脑转移与有脑转移患者的中位OS为58个月 VS 54.8个月；中位PFS为11.8个月 VS 9.1个月，可能跟奥希替尼强入脑能力有关。

研究三：原发T790M突变合并EGFR敏感突变：选择一代或三代EGFR-TKI

2018年，《lung cancer》发表了一项研究结果，对于合并20号T790M插入突变和EGFR敏感突变同时存在的患者，回顾性分析一代或三代EGFR-TKI治疗效果。

临床数据

该研究筛查了16842例患者，其中EGFR突变阳性的患者共有5900例。

最终有61例患者具有原发20号T790M插入突变和敏感突变同时存在（约占所有EGFR突变患者人群的1%）。在这些患者中，有31例患者可以进行生存分析。

数据显示：两组（奥希替尼组 VS 一代EGFR-TKI组）患者的中位无进展生存期（PFS）为 18.0个月 VS 1.2个月；中位总生存期（OS）为25.1个月 VS 17.3个月。

图注：奥希替尼组 VS 一代EGFR-TKI组治疗原发T790M突变合并EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的PFS

图注：奥希替尼组 VS 一代EGFR-TKI组治疗原发T790M突变合并EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的OS

研究四：二代EGFR-TKI序贯三代EGFR-TKI

（1）2018年10月19日，勃林格殷格翰公布了一项GioTag的研究结果，EGFR阳性患者一线使用阿法替尼耐药后，T790M阳性的患者继续使用奥希替尼治疗。

研究结果显示：中位治疗时间（TOT）达到27.6个月，这表明，有50%的患者可以坚持治疗超过27.6个月。这种治疗顺序能够有效地延迟化疗，为患者带来持久的获益。

（2）2019年CSCO大会上，周彩存教授报告了该研究的总生存（OS）和中位治疗时间（TOT）数据。

总人群的中位OS为41.3个月，中位TOT为28.1个月；2年生存率为80%；

在不同的亚组患者中，阿法替尼序贯奥希替尼治疗也显示出了明显了获益，特别是19外显子突变亚组患者，中位OS达45.7个月，中位TOT达30.6个月；

对亚洲患者亚组进行分析发现，对于EGFR T790M突变的亚洲非小细胞肺癌患者，阿法替尼序贯奥希替尼的中位TOT达46.7个月，将近4年。

总结

1、直接使用第三代EGFR-TKI药物奥希替尼比使用第一代EGFR-TKI药物耐药后再使用三代药物的疾病进展风险更低，靶向治疗时间更长。

2、对于原发T790M突变合并EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌，优先选择第三代EGFR-TKI药物奥希替尼。

3、在一线靶向药物耐药后，可以积极做基因检测，如果发现敏感位点突变就可用或联合的另一种靶药，此外也还有机会再用回上一代靶向药物，无限序贯，将获益最大化。

参考来源：

https://oncologypro.esmo.org

https://www.lungcancerjournal.info

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