初治或难治性脑胶质瘤标准治疗药物：替莫唑胺
脑胶质瘤是因为大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的最常见的原发性颅脑恶性肿瘤，其发病率约占颅内肿瘤的35.2%~61.0%，由成胶质细胞衍化而来，具有发病率高、复发率高、死亡率高以及治愈率低的特点。
目前脑胶质瘤的治疗模式仍为以手术为主的多学科综合治疗，即外科手术加术后放射治疗、化学治疗等，这也是当前脑胶质瘤治疗的金标准。手术+替莫唑胺或同步放化疗+替莫唑胺辅助化疗是当前国内外公认的新诊断恶性脑胶质瘤的标准治疗模式。
替莫唑胺是口服新型烷化剂类抗肿瘤药物，具有广谱抗肿瘤活性，可通过血脑屏障，生物利用度接近100%，可有效治疗新诊断的胶质母细胞瘤及复发的间变性星形细胞瘤患者，延长患者生存期，而且安全性和耐受性良好，是目前国际上治疗脑胶质瘤的一线药物。
替莫唑胺胶囊已经进入国家医保目录，目前已于中国上市的替莫唑胺有原研药泰道（默沙东）、仿制药交宁（双鹭药业）、蒂清（帝益药业）以及注射用替莫唑胺（恒瑞医药）。
商品名：TEMODAR（泰道）
通用名：temozolomide（替莫唑胺）
厂家：默沙东
规格：胶囊5mg，20 mg，100 mg，140 mg，180 mg，250 mg；注射用100mg/瓶
美国获批：1999年（胶囊）、2009年（注射剂）
中国获批：2008年（胶囊）、2019年（恒瑞首仿注射剂）
获批适应症：多形性胶质母细胞瘤(GBM)、难治性间变性星形细胞瘤
推荐剂量：本药第一疗程28天，最初剂量为每次150mg/m2，一日一次，在28天为一治疗周期连续服用5天。如果治疗周期内，第22天与第29天（下一周期的第一天）测得的绝对中性粒细胞数（ANC）≥1.5×10^9/L，血小板数为≥100×10^9/L时，下一周期剂量为每次200mg/m2，一日1次；静脉滴注剂量相同，需静脉滴注90分钟以上
价格：泰道：100mg*5粒，约4388元，20mg*5粒，约1280元；交宁：20mg*10粒，约1200元；蒂清：50mg*7粒，约2299元。
573例患者被随机分配接受替莫唑胺(TMZ)+放疗(RT)或单纯RT (n=286)治疗。替莫唑胺+RT组患者接受放疗+替莫唑胺 【(75 mg/m2，每日1次，从RT第一天开始至RT最后一天结束，共42天(最多49天)】治疗，之后接受6个周期的替莫唑胺辅助治疗（每28天的前5天每天一次，每次150或200 mg/m2）。
试验主要终点为总生存期（OS）。结果表明，在治疗新诊断的GBM患者时，在放疗中加入替莫唑胺与单纯放疗相比，总体生存率有统计学意义上的改善。
两组患者（TMZ+RT VS RT）的中位OS为14.6个月 VS 12.1个月。
替莫唑胺联合放疗最常见的不良反应有：脱发（69%）、疲劳（54%）、恶心（36%）、呕吐（20%）、厌食（19%）、头痛（19%）、皮疹（19%）、便秘（18%）、视力模糊（9%）、口腔炎（7%）、辐射损伤（7%）、腹泻（6%）、惊厥（6%）、味觉障碍（6%）、过敏反应（5%）、失眠（5%）、咳嗽（5%）、红斑（5%）……
替莫唑胺联合放疗最常见的3级及以上不良反应有：疲劳（7%）、惊厥（3%）、血小板减少（3%）、头痛（2%）、虚弱（2%）、呼吸困难（2%）、厌食（1%）、头晕（1%）、精神混乱（1%）、视力模糊（1%）、便秘（1%）、恶心（1%）、咳嗽（1%）、皮疹（1%）……
一项单臂多中心研究对162例基线KPS评分为70或更高的间变性星形细胞瘤患者进行了研究。
患者以前接受过放疗，也可能以前接受过含或不含其他化疗的亚硝基脲治疗，54例患者在先前使用亚硝基脲和丙卡嗪治疗后病情进展，他们的恶性肿瘤被认为是化疗难以治愈的(难治性间变性星形细胞瘤人群)。
54例患者的中位年龄为42岁；65%是男性；72%的患者KPS评分>80；63%的患者在最初诊断时接受了非活检的手术；在接受手术的患者中，73%进行了次全切除，27%进行了全切除；18%的患者在第一次复发时接受了手术；从最初诊断到首次复发的中位时间为13.8个月。
第一疗程28天，最初剂量为每次150mg/m2，一日一次，在28天为一治疗周期连续服用5天。如果治疗周期内，第22天与第29天（下一周期的第一天）测得的绝对中性粒细胞数（ANC）≥1.5×10^9/L，血小板数为≥100×10^9/L时，下一周期剂量为每次200mg/m2，一日1次。
在难治性间变性星形细胞瘤人群中，总体肿瘤应答率(CR+PR)为22%，完全应答（CR）率为9%，中位持续反应时间（DOR）为50周，中位完全反应持续时间为64周；所有患者的中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，6个月无进展生存率为45%，12个月无进展生存率为29%；所有患者的中位总生存期（OS）为15.9个月，6个月生存率为74%，12个月生存率为65%。
所有患者最常见的不良反应有：恶心（53%）、呕吐（42%）、头痛（41%）、疲劳（34%）、便秘（33%）、惊厥（23%）、轻偏瘫（18%）、腹泻（16%）、无力（13%）、发热（13%）、头晕（12%）、肢体协调异常（11%）、健忘症（10%）、失眠（10%）、感觉异常（9%）、嗜睡（9%）、腹痛（9%）、厌食（9%）……
所有患者最常见的3级及以上不良反应有：恶心（10%）、头痛（6%）、无力（6%）、轻偏瘫（6%）、呕吐（6%）、惊厥（5%）、疲劳（4%）、健忘症（4%）、背痛（3%）、嗜睡（3%）、轻度瘫痪（3%）、发热（2%）、尿失禁（2%）、运动失调（2%）、腹泻（2%）……
所有患者最常见的3~4级实验室异常数据有：淋巴球减少症（55%）、血小板异常（19%）、中性粒细胞异常（14%）、白细胞异常（11%）、血红蛋白异常（4%）。
接受替莫唑胺治疗的患者可能会出现骨髓抑制，包括长时间的全血细胞减少，这可能导致再生障碍性贫血，在某些情况下会导致致命的结果。
在给药前，患者的中性粒细胞绝对计数(ANC)必须大于或等于1.5×10^9 /L，血小板计数必须大于或等于100×10^9 /L。应在第22天(第一次注射后21天)或当天48小时内进行全血计数，每周进行一次，直到ANC高于1.5×10^9 /L，血小板计数超过100×10^9 /L。临床试验表明，老年患者和妇女发生骨髓抑制的风险更高。
已观察到发生骨髓增生异常综合征和继发性恶性肿瘤包括髓系白血病的病例。
对同时接受替莫唑胺治疗和42天放疗的新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者进行肺囊虫肺炎(PCP)的预防。
在较长时间的给药过程中使用替莫唑胺可能会出现较高的PCP发生率。所有接受替莫唑胺治疗的患者，尤其是接受类固醇治疗的患者，无论采用何种治疗方案，都应密切观察PCP的发展。
对于伴随RT的治疗阶段，应在开始治疗前和治疗期间每周进行一次完整的血球计数。对于28天的治疗周期，在每个周期的第1天和第22天(第一次给药后21天)治疗前应获得完整的血球计数。如果ANC低于1.5×10^9 /L，血小板计数低于100×10^9 /L，则应每周进行一次血细胞计数，直至恢复。
在接受替莫唑胺治疗的患者中，有致命和严重的肝毒性的报道。在基线、第一个周期的中途、随后的每个周期之前以及最后一次服用替莫唑胺大约两到四周后进行肝功能测试。
如果给孕妇服用替莫唑胺，会对胎儿造成伤害。在器官发生过程中，分别以人体最大推荐剂量(75和150 mg/m2)的0.38和0.75倍给大鼠和兔子使用替莫唑胺，导致两种动物的胎儿外部器官、软组织和骨骼出现大量畸形。
由于生物等效性仅在注射用替莫唑胺90分钟以上时才被建立，因此，较短或较长时间的注射可能导致疗效减弱，此外，不能排除输液相关不良反应增加的可能性。
参考资料：
https://www.merck.com
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