白血病第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂:普纳替尼

普纳替尼于2012年12月14日获FDA批准上市,用于ABL T315I突变的慢性粒细胞白血病(CML)或费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的治疗,也可用于对以往酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)耐药或不耐受的CML 或Ph+ALL患者的治疗。

商品名:ICLUSIG

通用名:ponatinib(普纳替尼)

靶点:ABL

厂家:Ariad

规格:15mg、30mg、45mg

美国获批:2012年12月

获批适应症:CML、Ph+ALL

推荐剂量:每日一次,每次45mg,随餐或不随餐服用

临床数据

普纳替尼在CML和Ph+ALL患者中的安全性和有效性在一个单臂、开放、国际、多中心试验中进行了评估。

所有患者均接受普纳替尼(每次45mg,每日一次)治疗。

CP-CML的主要疗效终点是主要细胞遗传学反应(MCyR),包括完全和部分细胞遗传学反应(CCyR和PCyR)。AP-CML、BP-CML和Ph+ALL的主要疗效终点均为主要血液学反应(MaHR),定义为完全血液学反应(CHR)或无白血病证据(NEL)。

MCyR:即主要细胞遗传学反应,定义为含有费城染色体的细胞比例在0-35%之间。

CCyR:即完全细胞遗传学反应,定义为费城染色体消失或BCR-ABL1水平在1%-0.1%。

MMR:即主要分子遗传学反应,定义为BCR-ABL1水平小于0.1%。

CHR:即完全血液学反应,定义为血细胞计数正常,未发现异常血细胞。

入组患者的人群特征为:中位年龄59岁;53%的患者为男性;13%为亚洲人,6%为黑人或非裔美国人,79%为白人,3%为其他种族;92%的患者ECOG评分为0或1;从诊断到首次给药的中位时间为6.1年;88%的患者对之前的TKI耐药;55%的患者存在一个或多个BCR-ABL激酶域突变;7%的患者之前接受过1种TKI治疗,37%的患者之前接受过2种TKI治疗,56%的患者之前接受过3种或以上TKI治疗。

在CP-CML患者中,所有患者的MCyR为55%,CCyR为46%,MMR为39%

在两组队列(TKI耐药或不耐受 VS T315I突变)的患者中,MCyR为51% VS 70%,CCyR为40% VS 66%,MMR为34% VS 58%。

在达到MCyR或MMR的CP-CML患者中,中位反应时间分别为2.8个月和5.5个月。

在三组队列(AP-CML VS BP-CML VS Ph+ALL)中,患者的MaHR为57% VS 31% VS 41%,CHR为51% VS 21% VS 34%。

在三组队列(AP-CML VS BP-CML VS Ph+ALL)中,患者的中位反应时间分别为0.7个月 VS 1.0个月 VS 0.7个月,中位DOR为12.9个月 VS 6.0个月 VS 3.2个月。

不良反应

所有患者(CP-CML VS AP-CML VS BP-CML VS Ph+ALL)最常见的不良反应有:高血压(69% VS 74% VS 60% VS 53%)、皮疹及相关症状(63% VS 59% VS 39% VS 28%)、腹痛(48% VS 42% VS 35% VS 34%)、疲劳或衰弱(47% VS 49% VS 40% VS 34%)、头痛(43% VS 29% VS 31% VS 26%)、动脉缺血(42% VS 28% VS 11% VS 22%)、皮肤干燥(42% VS 32% VS 26% VS 25%)、便秘(41% VS 27% VS 27% VS 53%)……

所有患者(CP-CML VS AP-CML VS BP-CML VS Ph+ALL)最常见的3~4级不良反应有:高血压(42% VS 42% VS 23% VS 28%)、动脉缺血(17% VS 14% VS 8% VS 6%)、腹痛(10% VS 9% VS 8% VS 6%)、心力衰竭(5% VS 5% VS 8% VS 3%)、肺炎(5% VS 9% VS 11% VS 3%)、皮疹及相关症状(4% VS 7% VS 5% VS 3%)、疲劳或衰弱(4% VS 8% VS 6% VS 3%)……

所有患者(CP-CML VS AP-CML VS BP-CML VS Ph+ALL)最常见的血液学实验室异常数据有:血小板减少(35% VS 49% VS 45% VS 47%)、嗜中性白血球减少症(23% VS 52% VS 48% VS 59%)、白血球减少症(12% VS 36% VS 48% VS 63%)、淋巴球减少症(10% VS 25% VS 32% VS 19%)、贫血(8% VS 31% VS 52% VS 34%)。

所有患者最常见的非血液学实验室异常数据有:血糖升高(54%)、ALT升高(41%)、碱性磷酸酶增加(40%)、脂肪酶增加(38%)、AST升高(35%)、血磷下降(33%)、血钙减少(30%)、白蛋白减少(27%)、血钠减少(27%)、肌酐增加(21%)……

所有患者最常见的3~4级非血液学实验室异常数据有:脂肪酶增加(13%)、血磷下降(10%)、血糖升高(7%)、ALT升高(6%)、血钠减少(5%)、AST升高(4%)、淀粉酶增加(3%)、碱性磷酸酶增加(2%)、血钾增加(2%)、血钾减少(2%)……

警告注意事项

1.动脉闭塞

2.静脉血栓栓塞

3.心力衰竭

4.肝脏毒性

5.高血压

6.胰腺炎

7.新诊断的慢性粒细胞白血病毒性增加

8.神经病变

9.眼毒性

10.出血

11.液体潴留

12.心律失常

13.骨髓抑制

14.肿瘤溶解综合征

15.可逆性后部脑白质病综合征(RPLS)

16.受损的伤口愈合障碍和胃肠道穿孔

17.胚胎毒性

参考资料:

https://iclusig.com/hcp

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