抗凝治疗：是选择华法林，还是利伐沙班等新型口服抗凝药？
房颤患者死亡最主要的原因是缺血性脑卒中｡目前房颤治疗的首要目标是降低房颤患者的住院率､脑卒中率、致残率、病死率､改善患者心功能、提高生活质量,要想实现这一目标，必须对中高风险的房颤患者及时进行抗凝治疗，抗凝治疗是房颤治疗的首要任务；而口服抗凝药是房颤抗凝的主要方式；口服抗凝药主要有两类：1、是传统的口服抗凝药：维生素K拮抗剂华法林；2是新型口服抗凝药：凝血酶抑制剂达比加群酯，以及Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等；那么到底是选择传统的华法林还是新型口服抗凝药呢？首先要对这两类抗凝药进行了解；
一、传统口服抗凝药：华法林
华法林是目前临床上应用最久、最广泛的口服抗凝药物,主要用于预防及治疗肺栓塞､深静脉血栓症､冠心病急性心肌梗死､心脏瓣膜置换术后及心房颤动导致的血栓症
1、 华法林抗凝治疗机制
人体在合成凝血因子Ⅱ､Ⅶ､Ⅸ､Ⅹ的过程中需要维生素K的辅助，而华法林可以拮抗维生素K的作用,使维生素K依赖性凝血因子Ⅱ､Ⅶ､Ⅸ､Ⅹ合成受到抑制,使得这些凝血因子无法激活,,从而实现抗凝血作用；华法林无法抑制已经合成的凝血因子，必须待已合成凝血因子耗尽才能发挥抗凝作用，因此起效比较慢；
2、 华法林在非瓣膜性房颤患者中的使用：
非瓣膜性房颤患者（房颤患者不合并风湿性二尖瓣病变、没有进行机械和生物瓣置换术以及二尖瓣成形术）比非房颤患者发生脑卒中的可能性高 4~5 倍；随着年龄增加脑卒中的发生率更高,华法林作为临床使用时间最长的口服抗凝药物, 积累了大量l临床证据，研究显示在监测 INR 的情况下, 中、高危房颤患者长期应用华法林治疗可有效降低缺血性卒中的风险, 其疗效显著优于安慰剂、 阿司匹林、 以及阿司匹林联合氯吡格雷； 华法林可使房颤患者发生卒中的相对风险降低 64%, 全因死亡率显著降低 26% ；与抗血小板药物相比,>75岁的心房颤动患者应用华法林能更有效降低脑卒中发生率且不增加出血风险｡当然,不能耐受华法林的患者可以用阿司匹林及新型抗凝药物治疗｡
3、房颤复律时华法林的使用：
心房颤动复律是通过高能电脉冲或抗心律失常药物消除心脏快速的异位节律，使其恢复为正常的心律，即窦性心律。房颤发生后，心脏排血可减少10％～15％，当心室率大于180次/分时，心排血量最高可减少40％，这时脑部供血量和冠状动脉供血量都会明显减少、心肌耗氧量也明显增加，使脑供血不足、肌缺血或 心功能不全加重，严重影响患者生活质量及其预后。心房颤动患者的心房，尤其在心耳部，血流缓慢，血流状态也明显异常，加上血管壁的损伤，如果房颤超过48小时以上，就很易形成附壁血栓；在复律时血栓容易脱落，随血流到达全身的动脉血管，最终会在相对较小的动脉处形成栓塞。研究表明，在复律前给予抗凝治疗可以使心房内血栓消失，减少复律后的栓塞发生，电复律前后未抗凝治疗的患者栓塞发生率为5.3％，接受抗凝治疗的患者栓塞发生率降低至0.8％。一般认为，附壁血栓约需2周时间才能 机化并牢固地附着于心房壁，这样在心房收缩恢复后不易碎裂或脱落引起栓塞，而心房机械障碍在心房颤动复律后可持续至3周方可恢复正常。因此，房颤指南建议，对于房颤持续时间大于48小时而未正在应用抗凝治疗的患者，在复律前必须有效抗凝3周，而在复律后继续抗凝至少4周，以免因心耳部位机械收缩恢复延迟，形成新的血栓栓塞；如房颤复发或存在瓣膜病、心肌病或有栓塞病史，抗凝要超过4周，或长期抗凝治疗；复律成功后抗凝治疗４周之后是否需要长期抗凝治疗需要根据CHA₂DS₂-VASc风险评分决定，评分中高危患者应长期抗凝。房扑与房颤的的抗凝治疗是一样的，持续时间大于48小时的患者在复律前有效抗凝3周、复律后抗凝4周， 目标INR都是2.5（2.0~3.0）；复律成功后需要４周的短期抗凝（即“前三后四”方案），４周之后是否需要长期抗凝治疗需要根据CHA₂DS₂-VASc风险评分决定，评分中高危患者应长期抗凝；房颤持续时间小于48小时的患者无需抗凝治疗，可直接进行药物或电复律，因为48小时内形成血栓的可能性很少，药物或电复律是安全的；复律成功后仍需４周的短期抗凝，４周之后是否需要长期抗凝治疗需要根据CHA₂DS₂-VASc风险评分决定，评分中高危患者应长期抗凝。
如果心房颤动持续时间超过48小时，出现血流动力学不稳定或超声见可疑心房内血栓而需要紧急电复律或药物复律的患者，专家建议应使用静脉肝素加短期口服抗凝剂治疗；心房颤动急性复律时，一般情况下先静推肝素5000单位，然后每小时800～1000单位维持，监测活化部分凝血活酶时间(APTT)延长2倍左右（50～70s）时开始启动复律治疗；如心房颤动伴快速心室率危及生命时（例如房颤伴预激旁路超短不应期、或急性心肌梗死、或严重心力衰竭），可直接静推肝素1.7mg/Kg迅速全身肝素化，并立即电复律挽救生命；心房颤动急性复律成功后，低分子肝素与华法令可重叠应用3～5天或更长时间，直到INR达标后停用低分子肝素，然后继续抗凝4周；病情较轻时，为减少房颤复律前的有效抗凝时间（至少3周），也可应用低分子肝素皮下注射每日2次，每次100 IU/Kg，同时开始口服华法令每日3mg，如超声未发现房内血栓，12～24小时后即可进行药物或电复律。如果食管超声发现房内血栓，患者又无紧急复律的情况，应至少抗凝6周后重复超声检查，然后决定是否复律治疗；
4、心脏瓣膜病患者华法林的使用
心脏瓣膜病是导致心脏病发病与死亡的一种常见原因；心脏瓣膜病常见的治疗方法是进行瓣膜置换或手术修复。无论是使用机械瓣还是生物瓣，术后3个月内发生血栓形成的风险最大。而使用机械瓣的患者，该风险会伴随终身，瓣膜置换术后抗凝治疗是心脏瓣膜置换术后最关键的后续治疗,口服华法林是心脏瓣膜置换术后抗凝治疗的“金标准”,是最常用的抗凝方法,但是不同的瓣膜材质，患者抗凝治疗的时间是长短不一的。一般来说，如果是生物瓣膜，则患者只需要吃3到6个月的华法林抗凝即可，如果是机械瓣膜，则患者就需要终身抗凝，也就是终身服用华法林。中国人群华法林抗凝治疗INR比值维持在2.0～3.0范围内是安全有效的，需要定期监测 INR。心脏瓣膜病患者（尤其是涉及二尖瓣的）常常合并房颤，大部分患者需要终身接受抗凝治疗，国内外指南推荐的心脏瓣膜病患者的房颤抗凝治疗都是使用华法林。
5、静脉血栓栓塞症的华法林的使用：
静脉血栓栓塞症 ( VTE) 是继急性缺血性心脏病和卒中之后第 3 常见的心血管疾病, 包括深静脉血栓形成 (DVT) 和 肺血栓栓塞症(PTE), 发病率高和死亡率高，抗凝治疗为肺动脉血栓栓塞(PTE)和深部静脉血栓形成(DVT)的基本治疗方法,可以有效地防止血栓再形成和复发,目前临床上应用的抗凝药物主要有普通肝素(以下简称肝素)､低分子肝素和华法林｡研究表明抗血小板药物的抗凝作用尚不能满足PTE或DVT的抗凝要求,可以在肝素/低分子肝素开始应用后的第1～3天加用口服抗凝剂华法林｡当连续2d测定INR达到2.15时,即可单独口服华法林治疗,其后2周每周监测2～3次,以后根据INR的稳定情况每1~2周监测1次｡进行长期治疗,约每4周测定INR并根据其结果调整华法林剂量1次；抗凝治疗INR宜控制在2~3,口服华法林的疗程至少为3～6个月｡对于某些高危患者,如反复发生深静脉血栓形成或PTE､特发性DVT､遗传因素导致的DVT等,用药时间应相应延长,甚至终身抗凝｡对无已知再发危险因素的次大面积肺栓塞患者,可考虑3个月短程抗凝治疗｡
6、冠心病与急性心肌梗死华法林的使用：
通过对口服华法林的心肌梗死患者1～6年随访,从长期来看华法林可以使病死率及非致命性再发心肌梗死下降20%｡心肌梗死后口服华法林可以使心肌梗死再发率下降50%,脑卒中发生率下降60%｡阿司匹林联合高强度或中度华法林治疗心肌梗死效果较好,但有可能增加出血的风险,故建议医疗条件允许的情况下,注意监测INR,及时调整华法林用量,以此来减少出血事件的发生｡
7、 特殊情况下的华法林的使用
1）颅内出血后的抗凝治疗
对于给予抗栓治疗而发生颅内出血(ICH)､蛛网膜下腔出血或硬脑膜下血肿的患者,在急性期停用所有抗凝和抗血小板药物至少1～2周,并且用新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合浓缩物和维生素K进行治疗｡对于那些发生脑梗死风险相对较低(例如有心房颤动但无既往脑卒中病史)的患者和伴有淀粉样血管病风险较高(例如高龄且有脑叶ICH)的患者,或者整体神经系统功能较差的患者,应考虑使用抗血小板药物预防缺血性卒中｡对高危血栓栓塞并考虑重启华法林治疗的患者,应在首次颅内出血(ICH)发生后的7～10d实施抗凝治疗｡
2） 孕期抗凝治疗： 孕期前3个月建议停用华法林,以低分子肝素替代治疗；需要抗凝治疗的哺乳期女性，如果想继续哺乳的话，首先推荐的是华法林，而不是新型口服抗凝药；
8、华法林的优点与不足：
大量临床研究和实践经验表明, 华法林在抗凝治疗中有明显优势，目前所有关于新型口服抗凝药的有效性试验均以华法林为对照, 其有效性均未超过华法林，华法林的抗凝疗效非常确切、可靠，价格便宜, 能够实施有效监测、过量之后有特异性的对抗药物，目前华法林在我 国血栓栓塞性疾病防治中的重要临床地位不可或缺, 在诸多特殊情况下, 华法林仍是一线用药。但是华法林也存在着众多不足：
1）、治疗窗口窄，剂量微调或其他因素的影响有可能导致血栓或出血；
2）、需要频繁监测国际标准化比值 ( INR)；
3）、易与多种食物及药物发生相互作用，容易对治疗产生严重影响；
4）、代谢的基因多态性，量效关系，个体差异比较大；
5）、起效和失效时间相对缓慢。
因此, 医学界一直渴望并研制新型抗凝药物，以期望能够替代华法林。
二、新型口服抗凝药：
（一）新型口服抗凝药物的优点：
近年来新型口服抗凝药物 ( NOACs) 的研发和临床应用取得了重要进展。 相比华法林, 新型口服抗凝药 具有众多优点
1、药代动力学稳定，口服后吸收快，血药浓度较快达到峰值并发挥抗凝作用；
2、可固定剂量使用，除特殊情况（肾功能不良、高龄、低体重等）外，一般不需要频繁调整剂量；
3、不用像华法林一样要常规监测抗凝强度，无须频繁监测凝血功能；
4、与药物及食物相互作用少；
5、半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快；
6、安全性良好；
近年，新型口服抗凝药受到广泛关注，越来越多地用于临床。
（二）新型口服抗凝药的应用：
1、新型口服抗凝药在非瓣膜性房颤中应用
目前已有项大规模前瞻性随机对照试验证实了新型口服抗凝药 在预防非瓣膜性房颤患者卒中或栓塞性事件中的疗效及安全性,, 2016年 欧洲房颤管理指南建议所有 具有抗凝适应证的非瓣膜性房颤患者, 经过评估血栓和出血风险后均应优先选择 NOACs, 其次选择华 法林 。
2、新型口服抗凝药在静脉血栓栓塞症 ( VTE)
在 VTE 治疗方面, 一系列新型口服抗凝药的 Ⅲ期和Ⅳ期临床研究显示：达比加群酯、 利伐沙 班、 阿哌沙班、 依度沙班降低 VTE 复发风险的疗效与华法林相似, 包括合并恶性肿瘤的患者; 而新型口服抗凝药的出血风险, 尤其是颅内出血风险低于华法 林 。2016年 美国胸科医师学会 ( ACCP) 发布的第 10 版 VTE 治疗指南建议：未合并恶性肿瘤的下肢 DVT 或 PTE 患者, 前 3 个月的抗凝治疗推荐使用新型口服抗凝药 (达比加群酯、 利伐沙班、 阿哌沙班或依度沙班), 其 疗效 优于华法林 (2B 级); 如患者未能接受 新型口服抗凝药治疗, 则优先选择华法林, 其次选择低分子肝素 (2C级); 合并恶性肿瘤的下肢 DVT 或 PTE (癌症相关血栓) 的患者, 前 3个月抗凝推荐低分子肝素, 其疗效优于 华法林 和 新型口服抗凝药 (均为 2C 级); 另外, 指南也建议在选择何种 抗凝药物时需参考患者个人意愿；
（三） 新型口服抗凝药物的局限性
尽管 新型口服抗凝药具有一定优势, 在非瓣膜性房颤和 VTE 患者中的有效性和安全性已得到大型随机对照试验的证实, 但其也具有一定局限性。
1、 适应证人群较华法林少： 尽管 新型口服抗凝药优先用于非瓣膜性房颤和 VTE 患者, 但在有些情况下被限制或禁止使用:
(1) 所有新型口服抗凝药 均未被批准用于孕妇、 婴儿和儿童。
(2), 不推荐用于中重度二尖瓣狭窄和机械瓣膜置换术后的患者， 因和华法林相比,新型口服抗凝药增加了血栓栓塞和出血风险 。
(3) 在一些易栓状态下 (如恶性肿瘤等疾病 和抗磷脂综合征) 也不推荐用新型口服抗凝药。
(4)重度肾功能不全患者中不推荐使用新型口服抗凝药 ：慢性肾脏疾病对新型口服抗凝药 使用具有很大影响, 达比加群酯 约85%、 利伐沙班约66%、 阿哌沙班约 27%、依度沙班约 50%经肾脏排泄。 使用新型口服抗凝药前必须进行肾功能评价。 在重度肾功能不全患者中 不推荐使用 新型口服抗凝药。
2、 缺乏方便有效的监测手段
目前尚无临床普遍开展的评价新型口服抗凝药 抗凝效果的特异性实验室检测方法。新型口服抗凝药治疗一般无须常规进行抗凝监测, 但在一些特殊情况下, 如紧急外科手术、 急性缺血性脑卒中静脉溶栓、 颅内出血、 药物过量, 进行血凝全套监测是十分必要的。
3、在紧急出血的情况下， 缺乏特异性的拮抗药物
对于华法林来说, 维生素 K1 可确切逆转华法林的治疗 作 用。 然 而, 目前国内尚缺乏效果确切的新型口服抗凝药拮抗剂, 一旦药物引起严重出血,如何进行紧急治疗便成为非常棘手的问题。
4、 新型口服抗凝药半衰期短，不规律服药血栓形成风险高
新型口服抗凝药半衰期短,新型口服抗凝药半衰期在10-14小时；如果忘记按时服药或顾虑费用擅自减少用药量可增加血栓形成的风险；因为新型口服抗凝药半衰期短，如果需要紧急手术可在上次服药8-12小时后进行。 而华法林属于长效抗凝药物, 半衰期为 36-42小时，短暂停药不会造成血栓形成的风险增加。
5、 价格昂贵：
新型口服抗凝药 的价格明显高于华法林, 这不仅会增加经济负担, 同时也会影响患者的依从性。很多患者需要长期甚至终身抗凝治疗, 如果停用会使患者再次暴露于血栓栓塞的高风险之下。 因经济条件所限，以及新型口服抗凝药尚未进入医保, 大量低收入人群可能无法负担新型口服抗凝药的费用, 相对而言, 华法林具有明显的价格优势。
三、华法林抗凝治疗的管理
血栓栓塞性疾病严重危害人类健康, 有效的抗凝 治疗是预防血栓栓塞发生的关键。 华法林和新型口服抗凝药是目前临床上最重要的两类口服抗凝药物。 虽然新型口服抗凝药在非 瓣膜性房颤和 VTE 抗凝治疗方面具有一定优势, 但是 华法林作为经典的抗凝药物, 其在适应证范围、 临床使用经验、 价格、 抗凝监测、 拮抗剂等方面比新型抗凝药 具有明显优势, 目前仍有不可取代的价值。 然而, 华 法林本身的药理学特性导致抗凝强度波动很大, 在使用华法林过程中需要进行规范的患者管理，以提高华法林的安全性和疗效, 避免并发症的发生
1、 医生可对患者进行系统管理：将患者教育、 系统 INR 监测、 随访和与患者良好的沟通融合起来；
2 、为了维持华法林抗凝疗效的稳定, 牢记与华法林相互作用的常见药物和食物：
饮食中摄 入的维生素 K 是影响华法林的主要因素 之一, 患者应保持饮食结构的相对平衡, 明确常见富含维生素 K 的食物, 如绿叶蔬菜 (菠菜、 油菜、 紫花 苜蓿、 生菜、 包心菜等), 保持较为稳定的摄入量, 发生明显变化时应加强INR监测;由于很多药物和食物都可以影响华法林的药效,长期接受口服华法林进行抗凝治疗的患者在治疗过程中,如新增或停用某种药物，或生活饮食习惯发生改变时,都应增加监测INR的次数，及时调整华法林的剂量或是调整生活习惯避免不必要的出血或血栓形成,达到令人满意的抗凝效果。
常见会增强华法林抗凝作用的药物：如抗血小板药、奎尼丁、氯霉素、丙咪嗪、西咪替丁、非甾体类抗炎药等；
常见会减弱华法林的抗凝作用的药物：如苯巴比妥、雌激素、制酸药、缓泻药、利福平、维生素K、螺内酯等；一些中药，如丹参、人参、当归、银杏等可对华法林的抗凝作用产生明显影响；故同时接受中药治疗时亦应加强INR监测。
一些食物，如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱等可增强华法林抗凝作用。
3、按时服药，尽量不要遗漏：
定期进行 INR监测，保证 70%以上的时间是维持在治疗窗内（INR在2.0~3.0），才能保证华法林使用的有效性和安全性；
4、定期与进行医患沟通： 在服药华法林之前，认真做好患者的指导，并在服药期间做好随访工作, 这是提高疗效、保证安全的重要措施。因华法林的量效关系受遗传和环境因 素影响很大，应正确指导和随访，提高患者的依从性；