应激性心肌病:是什么?为什么?怎么办?
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Takotsubo综合征，又称应激性心肌病、心尖球形综合征、章鱼壶心肌病、心碎综合征以、应激诱导性心肌病、圣瓶综合征。是一种以左心室的短暂性局部收缩功能障碍为特征的综合征，类似于心肌梗死，但没有阻塞性冠状动脉疾病或急性斑块破裂的血管造影证据。
Takotsubo一词，源自日语名词“章鱼壶”，其最常见和典型形式，是收缩期时LV心尖球形膨出，类似于章鱼壶的形状；而基底段心肌则代偿性收缩，甚至导致左心室流出道梗阻。
▲ 在日语中Tako是章鱼🐙，tsubo是罐子的意思
一、流行病学
1990年，日本Sato医生在一本心血管病参考书中，提到了一种左心室形态改变类似takotsubo的病例，1991年他们再次将这些病例整理发表，并推断其病因可能是由于冠状动脉痉挛所致。
时至今日，世界范围内对其认识不断累积。在疑似急性冠状动脉综合征(ACS)或疑似ST段抬高型MI的患者中，约有1%-2%存在Takotsubo综合征。一项纳入3265例肌钙蛋白阳性ACS患者的注册登记研究中，其患病率为1.2%。一项系统评价显示了类似结果，疑似ACS或ST段抬高型MI患者中有1.7%-2.2%存在Takotsubo综合征。
在多变量分析中，脓毒症是LV心尖球形改变的唯一预测因素。该病例系列研究中的一过性LV心尖部球形改变的高发病率，需更大型的病例系列研究来验证，但是这种现象似乎在内科ICU人群中并不少见。
相比于男性，Takotsubo综合征在女性中要常见得多，且主要发生在年龄较大的成人。国际Takotsubo心肌病登记研究纳入了1750例Takotsubo综合征患者，89.9%是女性且平均年龄为66.4岁；该研究中包括欧洲和美国的26个医疗中心。一项系统评价有相似发现，该研究纳入了10项小型前瞻性病例系列研究，女性占全部病例的80%-100%，平均年龄为61-76岁。
▲ 不同年龄段Takotsubo综合征患病率对比
二、发病机制
Takotsubo综合征的发病机制尚不明确。与急性心肌梗死相比，Takotsubo综合征患者的初始收缩功能可能与其相似或更差，而舒张功能可能相似或更好。
已提出的机制假设包括儿茶酚胺过量、冠状动脉痉挛以及微血管功能障碍。
儿茶酚胺的作用：Takotsubo综合征的许多特征，包括其与躯体或情绪应激的关联，表明该疾病可能由儿茶酚胺诱导的广泛微血管痉挛或功能障碍引起，并由此导致心肌顿抑，或由儿茶酚胺相关的心肌毒性直接引发。在一些Takotsubo综合征患者中，唯一明显的应激原是常规临床剂量的儿茶酚胺或β受体激动剂。
一些研究评估了患者就诊时血浆儿茶酚胺的水平，其结果支持儿茶酚胺可能存在致病作用。综合分析这些研究的结果发现，在35例患者中，有26例(74%)的血浆去甲肾上腺素水平升高。
嗜铬细胞瘤患者中观察到存在类似的可逆性心肌病，表现为全部或局部心肌功能障碍；急性脑损伤情况下也观察到类似现象，这也被假设为与儿茶酚胺过量相关；这些观察结果为儿茶酚胺假说提供了进一步的支持。
以下观察结果支持儿茶酚胺诱导心肌效应的假说：
●可用的心内膜心肌活检数据有限，但符合儿茶酚胺毒性所致的组织学征象。表现的范围从没有心肌炎证据，到伴或不伴轻度细胞浸润的间质纤维化，再到单个核细胞浸润伴收缩带坏死。
●在小鼠模型中，已经证明高水平的肾上腺素具有负性肌力作用，因为β2肾上腺素能受体介导的Gs蛋白信号(为正性肌力性)转化为Gi蛋白信号(为负性肌力性)。据推测，心尖部心肌层的效应较大可能是由该部位的β肾上腺素能受体密度较高所致。
冠状动脉疾病或功能障碍的作用：尽管其临床表现类似于急性MI，但冠状动脉造影通常显示无阻塞性病变，只有少部分患者在乙酰胆碱激发下会出现冠状动脉痉挛。
以下观察支持可能是由儿茶酚胺所诱导的冠状血管功能障碍的假说：
●冠脉造影偶然发现多灶冠状动脉血管痉挛。
●随着心肌病改善而缓解的暂时性心肌灌注异常。
一项采用IVUS的研究发现，5例诊断为Takotsubo综合征的患者，全部存在冠状动脉左前降支中段斑块破裂的证据，尽管如此，其他应用IVUS的病例系列研究并未在LAD中发现罪犯病变的证据。所以，斑块破裂以及血栓自溶的证据及作用并不明确。
一些研究者提出过下列假设：Takotsubo综合征并不是一种独立的临床病种，而是有较长包绕型前降支的患者，前壁心肌梗死未遂的一种表现。这种血管的暂时性闭塞与随后的自发性血栓溶解，可产生心尖顿抑及室壁运动异常，上述异常会在随访期间逐渐改善。然而，在一项病例系列研究中，包绕型LAD的所占比例在Takotsubo综合征患者中被发现较低(27%)，这可能解释不了上述假说的正确性。
易感因素：关于Takotsubo综合征的易感因素，可用的数据有限。已有家族性病例被报道，从而提示遗传易感的可能性。关于Takotsubo综合征患者的小型研究已发现该病有遗传异质性，且提示可能有多基因遗传基础。
精神障碍和/或神经系统障碍患者，可能易于发生Takotsubo综合征。在国际Takotsubo心肌病登记研究中，发现55.8%的Takotsubo综合征患者存在急性、既往或慢性精神障碍(如情感性精神障碍或焦虑障碍)或神经系统障碍(如癫痫或头痛症)，相比之下，25.7%的ACS患者存在上述障碍。
▲ Takotsubo综合征患者的精神及躯体应激因素
三、临床表现
Takotsubo综合征的临床表现类似于ACS（ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI或不稳定型心绞痛）。
病史：Takotsubo综合征的发作通常由强烈的情绪或躯体应激所触发，例如亲人死亡(尤其是意外死亡)、家庭暴力、争吵、严重的医学诊断、大额经济损失或赌博损失、自然灾害或急性躯体疾病。
在国际Takotsubo心肌病登记研究中的1759例患者中，36%有躯体触发因素(如急性呼吸衰竭、术后/骨折、中枢神经系统疾病或感染)，27.7%报告了情绪触发因素(如哀伤/失落、惊恐/害怕/焦虑、人际冲突、愤怒/沮丧、经济或就业问题)，7.8%同时有躯体和情绪触发因素，28.5%无明显触发因素。
一项系统评价纳入19项研究、共1109例患者，发现了相似的结果，39%的患者存在情绪应激原，35%的患者存在躯体应激原。
此外，精神或神经系统障碍患者可能易于发生Takotsubo综合征。
我们必须明确，男性患者似乎更容易受到躯体应激的影响，而女性患者则容易受到神经应激打击。神经刺激并不局限于强烈的悲恸，大悲大喜都可能会导致这个疾病出现。当然，也有很多患者在病史中找不到明确的应激性因素。
症状和体征：该病最常见的主诉症状为急性胸骨后胸痛，但一些患者表现出呼吸困难或晕厥。在国际章鱼壶心肌病登记研究中，最常见症状为胸痛、呼吸困难和晕厥，分别为75.9%、46.9%和7.7%。
一些患者会出现心力衰竭、快速性心律失常(包括室性心动过速和心室颤动)、缓慢性心律失常、心脏骤停或显著二尖瓣关闭不全的症状和体征。约10%的Takotsubo综合征患者会出现心源性休克的症状和体征，比如低血压、精神状态异常、肢体发冷、少尿或呼吸窘迫。
由左心室基底部过度收缩诱导左心室流出道梗阻会产生收缩末期杂音，这种杂音与肥厚型心肌病患者中听到的类似。这种梗阻还可导致休克以及引起严重二尖瓣反流。 部分患者可能出现短暂性脑缺血发作或脑卒中的症状和体征，原因可能是来自心尖部血栓的栓塞。
四、辅助检查
心电图：Takotsubo综合征患者的心电图异常表现为以下几种类型。
●ST段抬高常见，如在国际章鱼壶心肌病登记研究中，43.7%的患者出现ST段抬高。ST段抬高最常出现在胸前导联，通常与急性ST段抬高型MI中所见相似。
●在Takotsubo综合征患者中，ST段压低是较少见的表现(发生率7.7%)。
●其他表现包括QT间期延长、T波倒置、异常Q波及非特异性异常。
▲ Takotsubo综合征患者的ST段抬高
▲ 同一患者Takotsubo综合征患者的T波倒置
心肌生物标志物：在大多数Takotsubo综合征患者中，血清心脏肌钙蛋白水平升高(在国际Takotsubo心肌病登记研究中，中位初始肌钙蛋白水平为正常上限的7.7倍，而肌酸激酶水平通常正常或轻度升高。
利钠肽：在大多数Takotsubo综合征患者中，脑钠肽(BNP)或N-末端脑型利钠肽前蛋白的水平升高。例如，在国际Takotsubo心肌病登记研究中，82.9%的Takotsubo综合征患者BNP水平升高，中位水平为正常上限的6.12倍。Takotsubo综合征患者配对队列的BNP水平，超过ACS患者配对队列的BNP水平(中位水平为正常上限的5.89倍 vs 2.91倍)。
放射性核素心肌灌注显像：表现为疑似Takotsubo综合征的患者，通常不需要行放射性核素心肌灌注显像，因为大多数患者有ACS的高风险特征(包括心脏肌钙蛋白水平升高)，并且会需要行冠状动脉造影。有低或中度风险特征的疑似非ST段抬高型ACS患者，可进行放射性核素心肌灌注显像。
心血管磁共振:心血管磁共振(CMR)对Takotsubo综合征的诊断和评估可能有帮助，特别是当超声心动图在技术上欠佳和/或同时存在冠状动脉疾病时。CMR可能有助于鉴别诊断、确定心室异常的全部范围和确定相关并发症。
以下是Takotsubo综合征的主要CMR特征：
●Takotsubo综合征中，CMR通常不可见钆剂延迟增强(LGE)，而在心肌梗死中，可观察到高强度心内膜下或透壁性LGE，高强度意味着大于外层心肌平均信号强度5个标准差以上。在鉴别Takotsubo综合征与心肌炎中，LGE也有用，心肌炎以斑片状LGE为特征。然而，当使用低阈值的LGE时，偶尔会在Takotsubo综合征患者中检测到LGE。
●Takotsubo综合征中常见心肌水肿的CMR证据，然而，急性心肌梗死和心肌炎也可见到心肌水肿。在一项病例系列研究中，81%的患者有CMR局灶性心肌水肿的证据，并且这些区域与室壁运动异常的区域一致。
●CMR还可能识别出左或右心室的血栓，这些血栓通过超声心动图可能无法检测到。
核素扫描：尽管数据有限，心肌核素扫描可能有助于确定Takotsubo综合征的诊断。关于接受心肌PET的Takotsubo综合征患者的小型研究发现，在功能障碍区域存在一种不匹配性，即灌注正常和葡萄糖利用减少，这被称为反式血流代谢不匹配(inverse flow metabolism mismatch)。
五、诊断
对表现为疑似ACS的成人，特别是绝经后女性，应怀疑为Takotsubo综合征，症状包括胸痛或呼吸困难，联合心电图改变和/或心脏肌钙蛋白升高；特别是当临床表现和心电图异常与心肌生物标志物升高的程度不相称时。常存在躯体或情绪触发因素，但也并非总是存在。
▲ Takotsubo综合征患者的欧洲诊断流程
目前关于本病的诊断标准众多，下面介绍梅奥诊所提出的诊断标准，诊断需满足全部4条标准。2015年欧洲心衰协会提出的诊断标准，与之类似：
●暂时性左心室收缩功能障碍(运动功能减退、运动不能或动力障碍)。室壁运动异常通常是节段性的，且延伸超过心外膜单支冠状动脉供血范围；也有少数患者例外，为局部型(在某支冠状动脉供血范围内)和整体型。
●无阻塞性冠状动脉疾病，或血管造影不存在急性斑块破裂的证据。如果发现冠状动脉疾病，仍可作出Takotsubo综合征的诊断，前提是室壁运动异常不在冠状动脉疾病范围内。有此例外是因为一些Takotsubo综合征患者合并冠状动脉疾病，在国际章鱼壶心肌病登记研究中，此情况的出现率为15.3%。
●ECG出现新的异常(ST段抬高和/或T波倒置)，或心肌肌钙蛋白轻度升高。
●无嗜铬细胞瘤或心肌炎。
▲ 不同类型Takotsubo综合征患者左心室造影特点
▲ 2018年欧洲心脏协会制定的Takotsubo综合征诊断标准
因此，Takotsubo综合征的诊断通常需要冠状动脉造影、连续评估左心室收缩功能(初始评估通常为心室造影或超声心动图，随后的评估通常经超声心动图、心电图和心肌肌钙蛋白水平。
在疑似ACS的患者中(ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI或不稳定型心绞痛)。我们建议采用以下方法鉴别诊断：
●表现为ST段抬高且可经由立即行直接PCI的患者，应该按照常规方案继续进行血管造影。如果患者存在Takotsubo综合征，造影会有以下提示：无严重冠状动脉病变，且左心室造影可见左室心尖部呈球状改变(或左室中部室壁运动减低)。
●ST段抬高的患者，如果有再灌注治疗的指征，而没有条件进行急诊冠状动脉造影和PCI的情况下，通常可采用溶栓治疗。在这样的病例中，怀疑Takotsubo综合征的诊断并非是拒绝溶栓的理由，因为绝大多数急性ST段抬高的患者存在严重的冠状动脉病变。
●在这种情况下，Takotsubo综合征的诊断在之后可能通过冠状动脉造影显示无严重狭窄、心肌酶轻度升高和LV功能恢复等临床特征得以提示。然而，这些特征都不具诊断性，因其也可能反映早期溶栓成功。
●不表现出ST段抬高的患者，通常会被列入“高危”非ST段抬高型心肌梗死范畴(肌钙蛋白阳性、老年、明显的LV功能障碍)。此类患者中大多数将尽早(不超过48小时)行心导管术，将有助于鉴别ACS与Takotsubo综合征。
▲ 合并有左心室流出道梗阻的Takotsubo综合征
▲ 合并有左心室流出道梗阻的Takotsubo综合征
六、Takotsubo综合征分型
●心尖部型-在该疾病的典型模式中，LV在收缩期心尖部呈球形，反映了左心室中部和心尖部的收缩功能减弱，而基底壁过度收缩。在国际Takotsubo心肌病登记研究中，81.7%的患者出现此种类型。
●心室中部型-在第二常见的类型中，心室运动功能减退局限于心室中部而心尖部相对正常。在国际章鱼壶心肌病登记研究中，14.6%的患者出现了此种类型。
●基底部型-基底部运动功能减退而心室中部和心尖部功能正常(呈反向或倒置的章鱼壶状)。在国际章鱼壶心肌病登记研究中，2.2%的患者出现了此种类型。
●局部型-该类型少见，其特征是左心室的某单独部分的功能障碍，最常见是前外侧部分。在国际章登记研究中，1.5%的患者出现了此种类型。
●整体型-很少见，患者存在整体运动功能减退，这种分型在2018年欧洲共识中未被列入。
▲ Takotsubo综合征患者分型
需要注意的是，尽管Takotsubo综合征的报道重点在于左心室暂时性功能障碍，但有证据表明大约1/3的患者左、右心室均会受累。
七、鉴别诊断
如上所述，Takotsubo综合征的临床表现与伴或不伴ST段抬高的ACS相似。这些疾病通过血管造影来鉴别，血管造影可证实ACS患者中，供应功能障碍心室范围的冠状动脉具有关键病变；在Takotsubo综合征患者中，缺少此关键冠状动脉病变或急性斑块破裂的证据。当一些Takotsubo综合征患者并发严重冠状动脉疾病时，此类病变的范围和部位与观察到的室壁运动异常的范围不相符。
在无严重冠状动脉疾病的情况下，除Takotsubo综合征外，许多综合征也与ST段改变有关，包括与可卡因滥用有关的ACS和心肌炎。如前所述，嗜铬细胞瘤以及急性脑外伤患者也可出现可逆性整体或局部心肌功能障碍。
●可卡因相关的ACS是由暴露史提示的，如有需要，可通过对该物质或其代谢产物进行毒理学测试来确定。
●心肌炎可表现为节段性室壁运动异常和肌钙蛋白升高，类似于Takotsubo综合征，但室壁运动异常的类型通常不同且功能的恢复通常比Takotsubo综合征患者更慢。CMRI作为Takotsubo综合征患者排除心肌炎症和瘢痕的方法，可能是有帮助的。
●患者如有头痛、发汗和心动过速等症状，伴或不伴高血压的情况下都可怀疑嗜铬细胞瘤。
八、目前的争议
争议一：该疾病究竟是否属于心肌病。在欧洲心衰协会发布的共识中，建议使用Takotsubo综合征作为疾病的正式名称，避免使用心肌病进行命名。虽然躯体和精神应激并不少见，很多患者很难发现显著的应激因素的存在。所以使用应激性心肌病的说法，也存在一定争议。
争议二：该疾病究竟是否属于心肌梗死。因冠状动脉痉挛和斑块形成作为病因在此类疾病中并不少见，所以有人将Takotsubo综合征划分到“冠状动脉造影正常的心肌梗死”。
争议三：嗜铬细胞瘤是否作为Takotsubo综合征的病因。因儿茶酚胺在Takotsubo综合征中扮演着重要作用，而嗜铬细胞瘤恰恰是循环中儿茶酚胺浓度升高。在日本和梅奥诊断标准中，将嗜铬细胞瘤排除在外，而最新的欧洲诊断标准，则将嗜铬细胞瘤归为病因。
九、总结与建议
●Takotsubo综合征是一种综合征，其特征为无严重冠状动脉疾病情况下出现暂时性局部左心室(LV)功能障碍。
●推测的致病机制包括儿茶酚胺过量、微血管功能障碍以及多支冠状动脉痉挛。
●对表现为疑似急性冠脉综合征(ACS)的成人，应怀疑为Takotsubo综合征，症状包括胸痛或呼吸困难，联合心电图改变和/或心脏肌钙蛋白升高；特别是当临床表现和心电图异常与心肌生物标志物升高的程度不相称时。常存在躯体或情绪触发因素，但也并非总是存在。
●诊断标准包括：存在暂时性的节段性室壁运动异常(通常并非仅限于单支冠状动脉供血范围)、无阻塞性冠状动脉疾病或急性斑块破裂的血管造影证据、心电图(ECG)上出现新发异常或肌钙蛋白轻度升高且无嗜铬细胞瘤或心肌炎。
●对于临床特征符合ACS的患者，如ST段抬高型心肌梗死(MI)、非ST段抬高型MI或不稳定型心绞痛，临床怀疑可能为Takotsubo综合征不应改变对这些ACS疾病的评估和治疗。绝大多数此类病例是由冠状动脉闭塞所致，所以不应推迟恢复灌注的治疗。
●Takotsubo综合征患者的室壁运动异常通常通过超声心动图或左心室造影检测到。Takotsubo综合征患者的左心室室壁运动异常的类型包括：心尖部型(发生于大多数病例中)和非典型类型，后者包括心室中部型、基底部型、局部型(局限于某个节段)及整体型。
●Takotsubo综合征的鉴别诊断包括急性冠脉综合征(ACS)、可卡因相关ACS、心肌炎及嗜铬细胞瘤；但最新的欧洲共识，将嗜铬细胞瘤作为病因学之一。