手术前沿 | 未破裂颅内动脉瘤治疗策略和术中成像技术
手术前沿神外前沿
图片由德国科隆医学中心神经外科 Cleopatra Charalampaki （医学博士、哲学博士）教授提供。作者：Eugenia Petoukhov 自由撰稿人、研究员；Toronto, Canada；Robert Ibe , MD 徕卡市场经理；Leica Microsystems, Heerbrugg, Switzerland摘要未破裂颅内动脉瘤（UIA）是指大脑动脉壁的局部扩张，其易发生破裂和出血。虽然每年发生的 UIA 破裂病例相对较低，但一旦破裂将导致严重的致残率和死亡率。大约 33% UIA 破裂导致死亡，约 17% 导致严重残疾（Steineret al., 2013）。从 1973 年到 2002 年，致死率降低了 17%，患者康复和恢复独立生活能力者每年升高了 1.5%（Steiner et al., 2013）。UIA 的治疗非常复杂，通常包括一种或三种联合方案 - 保守治疗、血管内治疗或外科治疗。在外科治疗过程中，能够同时观察和评估解剖结构和血流是神经血管外科手术的最大挑战之一。实时观察则更有挑战性。像所有其他血管畸形一样，动脉瘤结构脆弱，可能导致术中病情迅速恶化。采用荧光成像技术，充分观察和评估血流及相关的解剖结构，可提高决策能力。Nickele 等人（2018）报告称外科医生正在寻找更为迅速、准确、可靠的方法，了解手术中血流通过大脑血管时的情况。首选方法应无需中断手术过程。有效的成像方式是血管神经外科术中的理想工具，能够提供准确的信息，操作安全，且不耽误手头的手术任务（Nickele et al. 2018）。颅内动脉瘤：介绍在一般人群中，UIA 患病率为 2% ~ 3.2%，男女比例为1:2（Vlak et al., 2011, Toth et al., 2018, Thompson et al., 2015）。动脉瘤出血是出血性卒中的主要原因，占蛛网膜下腔出血（SAH）的 85%（van Gijn et al., 2007）。随着高分辨率脑成像的应用增多，UIA的检出率亦增加，特别是因其他动脉瘤出血而发现该动脉瘤，或者在检查其他无关疾病的神经症状时偶然发现，或者在突然发作剧烈头痛时发现（Thompson et al., 2015）。动脉瘤通常发生于基础结构异常的血管分叉点附近。动脉瘤常累及血管壁内较薄或缺失的血管中膜层以及断裂或缺失的内弹性膜（Toth et al., 2018）。大约 85% 动脉瘤位于 Willis 动脉环前循环（Schievink，1997）。大多数动脉瘤存在外膜，时而伴有相关的纤维蛋白性物质。已确定的动脉瘤最大的可改变的风险因素是吸烟和高血压。表 1 是风险因素及相应的比值比（Toth et al., 2018, Vlak et al., 2013）。UIA 风险因素比值比酗酒1.1吸烟2.8性别（女性/男性比值）1.5遗传因素—老年人—超重 （体重指数 > 30）1.3定期锻炼0.6家族史—卒中1.6心肌梗死1.7病史—高血压2.6高胆固醇血症1糖尿病0.9房颤1.4心脏病0.9偏头痛0.6吸烟 + 高血压8.3表 1：UIA 风险因素及相应的比值比（Toth et al., 2018, Vlak et al., 2013）。目前，囊状动脉瘤是最常见类型，约占动脉瘤的 90%（Keedy，2006）。其他类型的动脉瘤包括微动脉瘤（直径 ＜ 2 mm，常见于慢性高血压所致的细小穿支血管上）、梭形（累及较长段血管）、外伤性、夹层（因血管内壁上的小裂口所致）以及巨大动脉瘤（直径 > 25 mm）。对于特定类型的动脉瘤，特别是直径较大者（> 7 mm）、分叶型动脉瘤，以及具有选定形态特征（如载瘤动脉的大小、动脉瘤体的不规则形态等）的动脉瘤，破裂的风险更高。（Thompson et al., 2015）。动脉瘤破裂的其他潜在风险因素包括青年人、吸烟、高血压、SAH 家族史、女性以及动脉瘤生长（Korja et al., 2014; Chien et al., 2013）。这些因素总结如下（见表 2）。动脉瘤破裂相关的风险因素动脉瘤的特征直径 > 7 mm多叶不规则瘤体高生长率 （> 4 mm/年）大脑动脉瘤的位置后循环患者的特征青年人吸烟高血压SAH 家族史女性表 2：动脉瘤破裂的风险因素 （Mehan et al., 2014, Thompson et al., 2015, Korja et al., 2014, Chien et al., 2013）。据估计，UIA 总体年破裂率为 0.49%-1.8%（Clarke et al., 2005）。约 50% 患者在动脉瘤破裂后的第一个月内死亡，而在存活超过一个月的患者中，40% 患者余生不能独立生活（Hop et al., 199）。虽然 SAH 的治疗已有很大进展，但其总体死亡率仍然很高，占所有病例的 40%（Nieuwkamp et al., 2009; Steiner et al., 2013）。这种严重的后遗症、相关发病率和治疗成本常常迫使人们干预 UIA，以减少破裂的风险（Juvela et al., 2013）。未破裂颅内动脉瘤的治疗策略采取的治疗是基于临床和解剖因素，包括患者的年龄、IA 家族史，相关疾病（如，常染色体显性遗传性多囊肾病）、症状性动脉瘤、动脉瘤的大小和位置（Pierot & Wakhloo, 2013）。由于目前有多个现行指南，所以 UIA的治疗适应证还在不断进展。一旦发现动脉瘤，通常有三种治疗方案：保守治疗、介入治疗或手术治疗。保守治疗这种密切观察和等待的方法包括定期扫描和体格检查。也可给予药物治疗，以控制潜在疾病，缓解风险因素。为达到最佳治疗效果，必须权衡观察相关的动脉瘤破裂风险和干预相关的风险。由于患者特异性因素和动脉瘤特异性因素均存在差异，所以需要根据个体情况评估积极治疗和保守治疗的风险和受益。根据现有的综述和Meta分析，采用血管内弹簧圈治疗 UIA 的不良预后的风险约为 4%-5%，包括死亡风险为 1%-2%（Naggara et al. 2010）。在一项前瞻性随机试验中，国际蛛网膜下腔出血动脉瘤试验（ISAT）直接比较了治疗破裂 IAs 的外科夹闭术和血管内弹簧圈栓塞术。研究结果证实，介入治疗组的死亡或不能独立生活的风险较低（23.5%），与神经外科组（30.9%）相比，风险降低 7.4%，具有统计学意义（Molyneux et al., 200）。然而，其他研究证实，UIA 的弹簧圈栓塞术和外科夹闭术后的风险比相似。这些风险包括死亡、出血、脑缺血、动脉瘤闭塞和日常活动的独立性（Ruan et al., 2015）。Bohnstedt 等人（2017）发现显微外科手术比介入治疗更常发生术后并发症，如颅神经功能缺损和半瘫（Bohnstedt etal., 2017）。但是该研究亦发现，与显微外科组相比，介入治疗组的动脉瘤残留和需再治疗率更高（Bohnstedt et al., 2017）。血管内介入治疗在20世纪90年代，出现一种 UIA 的血管内介入治疗。其主要步骤包括将弹簧圈送入动脉瘤内，导致局部血栓形成，并从载瘤动脉上隔离出动脉瘤（Williams & Brown, 2013）。此外，在更棘手的病例中，亦可在瘤颈处使用球囊扩张或支架置入等技术（Naggara et al., 2012）。IAs 的其他介入治疗方法包括血流分流术、血流中断术和使用液体栓塞剂进行栓塞治疗（Pierot & Wakhloo, 2013）。介入治疗的闭塞成功率为 86.1%，复发率为 24.4%，需再治疗率为 9.1%（Naggara et al., 2010）。采用标准弹簧圈或者球囊或支架辅助弹簧圈进行血管内治疗的最佳适应证是小颈动脉瘤（Pierot & Wakhloo, 2013）。通常，不推荐将血管内治疗用于某些类型的 UIA，如大动脉瘤、宽颈动脉瘤、瘤高/瘤颈比值高，或者血管内入路困难的动脉瘤（Dovey et al., 2001）。
图 1：脑动脉瘤的血管内介入治疗介入治疗的相关风险根据现有的综述和Meta分析，采用血管内弹簧圈治疗 UIA 的不良预后的风险约为 4%-5%，包括死亡风险为 1%-2%（Naggara et al. 2010）。在一项前瞻性随机试验中，国际蛛网膜下腔出血动脉瘤试验（ISAT）直接比较了治疗破裂 IAs 的外科夹闭术和血管内弹簧圈栓塞术。研究结果证实，介入治疗组的死亡或不能独立生活的风险较低（23.5%），与神经外科组（30.9%）相比，风险降低 7.4%，具有统计学意义（Molyneux et al., 200）。然而，其他研究证实，UIA 的弹簧圈栓塞术和外科夹闭术后的风险比相似。这些风险包括死亡、出血、脑缺血、动脉瘤闭塞和日常活动的独立性（Ruan et al., 2015）。Bohnstedt 等人（2017）发现显微外科手术比介入治疗更常发生术后并发症，如颅神经功能缺损和半瘫（Bohnstedt etal., 2017）。但是该研究亦发现，与显微外科组相比，介入治疗组的动脉瘤残留和需再治疗率更高（Bohnstedt et al., 2017）。手术治疗外科夹闭术是一种有效手段，动脉瘤的完全闭塞率超过90%（David et al., 1999），而相关发病率和死亡率低。虽然研究结果存在差异，但是对于选定的患者和动脉瘤的破裂而言，外科夹闭术往往比不干预治疗的结果更好。外科夹闭术是一种有效手段，动脉瘤的完全闭塞率超过90%（David et al., 1999），而相关发病率和死亡率低。虽然研究结果存在差异，但是对于选定的患者和动脉瘤的破裂而言，外科夹闭术往往比不干预治疗的结果更好。
图 2：显微手术夹闭一枚脑动脉瘤。图片由巴西圣保罗联邦大学（UNIFESP）血管神经外科主任Prof. Dr. Feres Chaddad 提供。多项Meta分析和大型研究结果证实结果如下：标题研究类型特征死亡率 （%）发病率 （%）King 等人，1994Meta分析小动脉瘤和大脑前动脉瘤的比例高11.4Raaymakers 等人，1998Meta分析后循环和巨大动脉瘤2.610Kotowski 等人，2013大型研究多种类型的动脉瘤1.75动脉瘤的显微手术治疗显微外科技术的进步使人们可以采用微创方法，并且在充分暴露术野的同时，针对每位患者的独特解剖结构制定手术暴露方案。大量研究证实，对于大多数类型的动脉瘤而言，外科夹闭术治疗动脉瘤的效果持久且有效，证实了外科夹闭术的相关性和有效性（CARAT Investigators，2006）。多项研究证实了早期显微手术干预 UIA 的潜在受益。早期显微手术的瘤颈夹闭术能显著性降低动脉瘤破裂和术后脑血管痉挛的发生率（Grasso & Perra, 2015），并证实该手术方法对治疗高危动脉瘤破裂具有积极作用（Kim et al., 2014）。外科夹闭术的相关风险UIA 的大小和位置一直以来都与手术风险相关。研究证实， >12 mm 的动脉瘤是预后差的重要预测因子（Wiebers et al., 2003）。一项研究结果表明，非巨大（<25 mm）的前循环动脉瘤的最低死亡率 估计为0.8%（发病率 1.9%），相比而言，非巨大的后循环动脉瘤、巨大的前循环动脉瘤、巨大的后循环动脉瘤的最低死亡率分别3% （发病率 12.9%）、7.4%（发病率 26.9%）和 9.6%（发病率 37.9%）（Kotowski et al., 2013）。不利于手术预后的其他动脉瘤特征包括：年龄 ≥ 50岁（Wiebers et al., 2003）、非囊状形态、存在血栓和钙化（Thompson et al., 2015）。术中血管造影术术中血管造影术（IOA），通常称为数字减影血管造影（DSA），常用于辅助评估脑动脉瘤的外科修复术，检测出异常的准确率达到95%（Tang et al., 2002）。由于5% - 7.3% 手术治疗的动脉瘤可意外发生不完全夹闭，所以需要额外治疗或导致破裂的风险增加。在动脉瘤修复术过程中，IOA 是一种安全、有效的工具，有助于确认动脉瘤是否完全夹闭，并观察术中血管周围的通畅情况（Friedman & Kumar, 2009, Kivisaari et al., 2004）。约 3% - 9% 病例在外科夹闭术中发生载瘤血管闭塞，可导致永久性神经功能缺损或死亡（Kivisaari et al., 2004; Tang et al., 2002）。由于必须迅速处理载瘤血管闭塞并恢复血流，以防脑实质发生不可逆性缺血，因此术后检查通常难以成功干预该事件的发生（Friedman & Kumar, 2009）。IOA 能够简单、快速地发现动脉瘤的不完全闭塞和载瘤血管闭塞，以明确开颅术初期是否需要给予纠正干预。然而，IOA 存在风险和明显的局限性，包括高成本、影响手术流程和潜在的并发症，如中风、栓子、夹层和血肿。既往研究报告 IOA 的并发症发生率为 0.4% ~2.6% （Hauck et al., 2008; Alikhani et al., 2007）。IOA 难以发现小穿支动脉的闭塞，而在大多数常见部位进行动脉瘤夹闭术时，难以发现这种闭塞（Martin et al.,1990）。IOA 对手术流程的影响首先是手术时间明显增加，通常需要额外的 30 - 60 分钟来设置、获取、处理和审阅图像。其次，亦需要额外的专业技能，比如需要放射科医生。所有这些都会增加财务成本。此外，不能低估 IOA 对时间和手术流程的影响。颅内血管手术是非常精细的操作，可能出现病情迅速恶化，尤其在大量出血时。当放射科医生进行 DSA 检查时，操作 IOA 需要手术团队远离手术台，使患者更易受到损伤。如果患者的病情已不稳定，那么进行必要血管造影术的可能性显著减少。尽管存在这些挑战，IOA 仍是评估血管闭塞或通畅性的金标准。吲哚菁绿血管造影（ICG-VA）在神经外科血管手术中的应用动脉瘤外科手术的主要目的是将动脉瘤体从血液循环中完全切除，同时保持载瘤动脉、分支动脉和穿支动脉通畅。因此，不完全夹闭增加了动脉瘤再出血的潜在风险，也增加了医源性血管损伤所致卒中的风险（Lin et al., 1989; Friedman et al., 2001）。据报道，外科手术后动脉瘤残留的发生率为 4%~8%（Sindou et al., 1998; David et al., 1999）。吲哚菁绿（ICG）是一种近红外线的荧光化合物，最初用于视网膜和肝脏病变的诊断。经静脉注射后，该染料与血浆球蛋白结合并留在血管内。当分别在 805 nm和 835 nm 波长下照射并观察组织时，可以看到血管。近几十年来，技术进步使荧光系统与手术显微镜相整合，从而使吲哚菁绿血管造影（ICG-VA）成为神经外科的一项有吸引力的技术。Raab 等人（2003）充分地描述了 ICG-VA 在颅内动脉瘤外科手术中的应用，重要的优点包括：操作成本相对较低、操作简单、分辨率高、图像获取迅速。但是，最重要的优点是与外科手术显微镜的整合。这使手术团队能够控制图像的获取并在显微镜上直接观察图像，这些都显著减少了对手术流程的影响。使用 ICG-VA，可以在手术中检测出并纠正载瘤血管狭窄和小穿支动脉闭塞，同时减少对手术流程的影响，从而减少手术后缺血性功能缺损（Jing et al., 2010）。一项大型队列研究证实，ICG-VA 是一种有效的手术中工具，可使术中手术夹的修正率高达 15%（Roessler et al., 2014）。该研究结果表明，ICG-VA 是一种安全且易于操作的术中治疗方法，可用于评估大、小载瘤血管及分支血管内的血液循环情况，并且可以评估手术中脑动脉瘤闭塞的瘤体或瘤颈。此外，该研究证实并发症的发生率较低（严重不良事件的风险为 0.0019%）。多项其他研究表明，结合强度图，ICG-VA 能够降低动脉瘤夹闭术相关的发病率和并发症，改善患者的预后（Oda et al., 2011; Nishiyama et al; 2012）。ICG-VA在神经外科血管手术应用中的局限性尽管 ICG-VA 在脑血管外科手术中的作用明确，但仍有几个重要的局限性。虽然该技术可观察到血管，但是在 ICG-VA 的使用过程中，无法观察到其他结构，包括闭塞的血管、手术夹等（Sato et al., 2018）。Roessler 等人（2014）进行的一项大型队列研究也表明，术中 ICG-VA 遗漏了高达10%的小瘤颈残留（瘤颈宽度 < 2 mm）和残留动脉瘤（6 mm）。在某些情况下，残留长期存在可能导致动脉瘤复发，因此有必要利用术后 DSA 检查动脉瘤夹闭术中可能存在的失误。该研究的作者得出结论认为，只有在完整的血管解剖结构和夹闭的动脉瘤完全可视化时，ICG-VA 才是可靠的。此外，ICG-VA 不能可靠地观察到载瘤血管、分支血管和穿支血管的隐藏部分，也不能观察到动脉瘤体未经解剖的部分，特别是在 ICG-VA 的操作能力受到所用动脉瘤夹限制的情况下（Roessler et al., 2014）。这些技术最重要的局限性之一是不能同时观察血流和解剖细节，而且只能获取到黑白图像。
图 3：动脉瘤（ICG 和 NIR荧光视图）。图片由德国科隆医学中心神经外科教授 Cleopatra Charalampaki （MD, PhD,）提供。在神经外科血管手术中，NIR 荧光结合 ICG 非常有效，但是不同的模式需要使用不同的滤光片进行照明和成像。由于选择一种成像模式时，显微镜内会自动转换成适当的滤光片，所以不同的成像模式只能按顺序进行。因此，外科医生需要分别选择和观察每种成像模式，在仔细评估组织和血流之后，才能开始手术治疗，如夹闭动脉瘤。由于外科医生需要在大脑中整合每种成像模式观察到的所有信息，这个整合过程需要耗费相当多的时间和精力，这同时也增加了遗漏干预前后重要细节的风险。NIR 荧光另外一个重要的局限性是仅有微弱的荧光信号，会受到显微镜放大倍数和工作距离的严重影响。因此，只能在同一个图像内比较荧光强度，而不能在不同位置或不同手术之间比较荧光强度。综上所述，ICG-VA 的缺点如下：视频和图像为黑白色，解剖背景丢失。观察到的图像不是实时的，限制了外科医生根据具有诊断信息的图像进行动脉瘤夹夹闭工作的能力。外科医生必须耗费大量时间和精力在大脑内整合两种不同的图像，即黑白色荧光图像和白光解剖图像，进而做出决定并给予手术干预。对非血流的解剖结构进行观察和识别的能力有限。当观察载瘤血管、分支血管和穿支血管的隐藏部分或者动脉瘤体未经解剖部分时，特别是当所用的动脉瘤夹导致 ICG-VA 的操作受限时，缺乏360°的观察视角且所观察到的结果不可靠。GLOW800 在神经外科血管手术中的应用Leica Microsystems 徕卡显微系统公司的 GLOW800 增强现实（AR）荧光代表了血流观测的最新进展，专为在神经外科血管手术中与 Leica 先进的手术显微镜配套使用而设计。GLOW800 是一种创新型的增强现实模块，专为克服NIR 荧光与 ICG 结合使用时的诸多局限性而设计。这项新技术将 ICG 的 NIR 荧光信号与传统的白光照明结合成为单一视图，使外科医生在单个图像内同时且实时观察到 ICG 荧光和白光的信息。GLOW800 使人们能够以多光谱彩色图像评估血流和解剖细节。当激活 GLOW800 模式时，Leica 显微镜的白光照明范围扩展至近红外照明范围来激发荧光团（ICG）。荧光团（ICG）经过滤的 NIR 荧光信号由高灵敏度的 NIR 相机捕获，并在 GLOW800 视频处理单元（VPU）内进行处理。GLOW800提供两种观察模式：白光物体视图（白光图像上嵌入荧光信号）和黑白 NIR荧光视图。在这两种视图中，荧光视频信号可以在视频监视器上或者通过显微镜的目镜（配置 Leica Microsystems 公司的CaptiView 镜内投射模块）观察到。GLOW800 采用增强现实荧光获取高度同步的白光和荧光图像，这样无论使用哪种观察平台（视频监视器或者显微镜目镜），都可以同时观察到自然完整的解剖及荧光图像。
图 4：动脉瘤（ICG 和 GLOW800 AR荧光视图）。图片由德国科隆医学中心神经外科教授 Cleopatra Charalampaki （MD, PhD,）提供。GLOW AR 平台能够精确显示荧光强度，不受放大倍数、工作距离和照明不均匀的影响。这种准确性使外科医生能够评估和比较不同成像位置、手术甚至患者之间的荧光强度。Nickele 等人（2018）比较了 Leica GLOW800 和其他三种术中观察方式，即广泛使用的 ICG-VA、DSA 和 微多普勒超声（MDUS）。研究者评估了四个主要参数：1、 通畅- 旁路移植血管或者载瘤血管2、 闭塞 - 从旁路移植血管或动脉瘤闭塞处渗漏3、 效率 - 采用某种观察方式所需时间（获取并评估图像所花费的时间）4、 人体工程学- 某种观察方式的物理便利性（简单且方便观察您正在进行或者已完成的操作）
图 5：夹闭的动脉瘤（ICG 和 GLOW800 AR 荧光视图）。图片由汉堡-埃本多夫大学医院神经外科Prof. Dr. med. Nils Ole Schmidt,提供。Nickel 等人得出结论认为，虽然 DSA 仍是评估血流的黄金标准，但是借助 GLOW，外科医生可以根据显示屏上显示的血管内荧光继续工作。通过显微镜的目镜可以观察到 GLOW。这种观察方法使外科医生在处理术野中的组织时，能够观察到手术解剖结构上的荧光信号和荧光（Nickele et al., 2018）。下表总结了论文的其他主要结论：在获取和显示图像、中断手术操作流程，以及外科医生重新定位显微镜时，可以继续工作借助 GLOW800，外科医生无需中断操作流程即可获取和观察血流的荧光。所有其他成像模式需要中断手术和重新定位，这个过程耗费时间且影响医生信心。只有 GLOW800 能够在成像的同时，使外科医生继续在术野内进行操作。实时信息只有 GLOW800 能够提供实时、多光谱彩色的荧光图像。完全整合至常规工作中GLOW800 能够完美的整合到手术显微镜中，实时生成和显示图像，可以将图像注入目镜，整个荧光过程不需要外科医生中断其操作流程。可以反复查看图像GLOW800、ICG-VA 和 DSA 都能反复查看所获取的图像。除手术显微镜外，其他成像方案还需借助其他设备观察图像所有四种成像方案都需要特殊的设备，但是只有 GLOW 和 ICG-VA 能够整合到显微镜上，并完全由手术医生控制。除手术操作团队外，还需要其他人员设置和获取图像除 DSA 外，其他成像模式都可由手术操作团队完成操作。需要图像处理只有 GLOW800 能提供实时图像，并且是多光谱彩色图像。MDUS 不提供图像。
图片由德国科隆医学中心神经外科医生 Cleopatra Charalampaki （MD, PhD）教授提供。参考文献：略本文转载自徕卡显微系统订阅号，转载已获授权