PD1升级版在中国临床试验 乐伐替尼专利到期申请仿制者众
01 默克在研新药PD1升级版 M7824临床试验申请 已获中国药监受理
肿瘤患者长出肿瘤，缘于体内两种功能的丧失：细胞复制分裂过程中出错，纠错凋亡程序失灵，出错的异常细胞不但不自杀，反而继续无限复制。人体的免疫系统，被肿瘤催眠屏蔽，丧失识别和扑杀该种异常细胞的特异性免疫能力。
传统的化疗和放疗，治病没有治到病根子上，不能恢复人体的这两大功能，往往陷入复发转移的困境中。PD1单抗上市以来，免疫检查点抑制剂，通过抗体结合免疫抑制分子，重新激活机体的免疫细胞来攻击癌细胞。对PD1单抗响应好的患者，可以长期控制病情，甚至有幸临床治愈。
但是，PD1有效率太低，并不是所有肿瘤患者都能适用，令各种增敏措施层出不穷，意图通过各种联合手段，刺激PD1抗体生效，提高PD1单抗的有效率。
除增敏剂外，PD1本身的升级，也是一种思路：
研究发现，导致PD1抑制剂失效的一个重要原因，在于肿瘤细胞产生的转化生长因子TGF-β。基于这种发现，默克公司正在开发新一代的PD1抗体药物M7804。
这是一种新型的双功能融合蛋白，M7824由靶向PD-L1蛋白的IgG1单克隆抗体和人类转化生长因子-β（TGF-β）受体II型融合而成。
从药物的设计来看，M782既能抑制PD-L1蛋白配体、发挥一般PD1抗体的功能，又能抑制TGF-β通路，减轻对免疫细胞的抑制、降低癌症转移的概率，双靶点协同提升免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤效果。
这种升级版的PD1，理论上讲，比现有PD1单抗有效率应该提高，并且能降低PD1单抗与其他药物联合用药的不良反应。
理论需要试验来验证，早期的多种小鼠肿瘤模型试验证实：M7824可以与PD-L1及TGFβ1,2,3的三个亚型特异性的结合，经治疗后的小鼠体内肿瘤体积大幅度缩小，其疗效，比PD-L1抗体或者TGF-β抗体单用都强。
2018年6月，ASCO上公布了M7824用于非小细胞肺癌及HPV阳性肿瘤两项临床试验数据，结果有惊喜。
非小细胞肺癌患者，Ⅰ期临床试验中：
500mg 剂量治疗组PD-L1阳性患者（PD-L1不小于1%）总体缓解率为22.6%， PD-L1高表达患者总体缓解率为33.3%；
1200mg剂量治疗组PD-L1阳性患者（PD-L1不小于1%）总体缓解率达到了40.7%，PD-L1高表达患者中，总体缓解率高达71.4%。
这一表现显著优于PD1抗体在同类患者中的治疗表现。
PD1升级版M7824，已经启动了多项临床试验：非小细胞肺癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、复发性呼吸道乳头病、胆囊癌/胆管癌、前列腺癌及HPV相关的多种恶性肿瘤。
非小细胞肺癌一线治疗的Ⅱ期临床试验NCT03631706中，K药被设置为对照，M7824与K药进行头对头的比较研究。2018年10月中旬启动，300名受试者。
在中国，自2018年11月开始，陆续提交了M7824的多次临床试验申请，已在国内开展的临床研究有两项：
一项是M7824单药治疗，局部晚期或转移性胆管癌的II期临床CTR20191364，
另一项是M7824和K药，PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗对照CTR20190305。
近日，默克M7824在中国提交第4次临床申请，已获得中国药监的受理。受理号：JXSL1900155。
其实，国内药企恒瑞医药，也在试验PD-L1及TGFβ的双功能抗体：
2019年2月，恒瑞新药SHR-1702注射液启动Ⅰ期临床，CTR20190638，招募54至78人，主要研究目的在于，确定SHR-1702单药，或联合恒瑞PD1单抗，用于晚期实体瘤患者的剂量限制性毒性与最大耐受剂量。
靶向PD-L1和TGFβ两个靶点，外企在中国试的是结合成一体的升级版PD1，国企恒瑞试的是两药联合。
02 先声东元制药的乐伐替尼胶囊上市申请获中国药监受理
乐伐替尼，是日本卫材公司研发的肿瘤药物，是一种抗血管类靶向药，口服多靶点激酶抑制剂TKI，可抑制VEGFR-1,2,3、FGFR-1,2,3,4、PDGFR、RET、KIT等多个靶点。
该产品，最早于2012年8月在日本被授予孤儿药治疗甲状腺癌，2015年先后在美国、欧盟正式获批上市，目前已获批的适应症包括晚期甲状腺癌、肾癌、肝癌等。
乐伐替尼入脑能力强，增敏PD1效果明显，与PD1联合，在肉瘤和子宫内膜癌中，表现出良好的疗效。
2018年9月，中国药监批准乐伐替尼单药治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者，并于2018年11月9日向患者供药。
乐伐替尼批准引进中国后，改名仑伐替尼，全国统一价格为16800/盒，每盒30粒，4mg/粒。乐伐替尼在肝癌上的效果，超越旧药索拉非尼，成为晚期肝癌一线标准治疗。
日本卫材乐伐替尼在印度销售价格仅二三千元人民币一盒，此外，印度和东南亚等专利法宽松的国家，很多公司仿制乐伐替尼，更是价格低廉。2019年底，中国医保谈判，乐伐替尼失败。
中国药企何时仿制日本卫材的乐伐替尼？
仑伐替尼化合物专利在国内于2021年10月19日到期，制备方法专利于2024年11月8日到期，晶型专利于2024年12月22日到期。
虽然核心专利还未到期，但已有多家国内药企布局仿制药。
南京先声东元制药，按仿制药4类提交的甲磺酸仑伐替尼胶囊上市申请，于2020年1月10日获得中国药监承办受理，受理号为CYHS2000023。
正大天晴于2019年6月首家提交仿制药上市申请。
此外，国内还有六家药企，按新药3.1类/1.6类，提交乐伐替尼胶囊的临床申请，其中有4家药企已经获批临床：恒瑞、江苏先声、华东医药、北京康立生。
一句话：日本卫材原研药正在中国高价大卖特卖，正大天晴和南京先声东元提交上市申请，六家药企提交临床试验申请，四家批准临床试验。