【有机】英国布里斯托大学Aggarwal课题组Angew：苯并噻吩S-氧化物与硼酸酯的对映专一性偶联反应
导读：
苯并噻吩是一种具有价值的杂环化合物，被广泛应用于医药、农用化学品和材料科学领域。近日，英国布里斯托大学Varinder K. Aggarwal课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了一种无过渡金属催化苯并噻吩与硼酸酯的C2烷基化反应，从而合成对映体富集的2,3-二取代苯并噻吩衍生物。反应过程中，通过苯并噻吩S-氧化物的锂化-硼化反应生成芳基硼酸酯配合物，再经Tf2O促进S-O键的断裂，从而引发Pummerer型1,2-金属转移，最终获得完全对映专一性的偶联产物。同时，伯、仲和叔烷基硼酸酯和芳基硼酸酯均可与一系列C3取代的苯并噻吩顺利反应。值得注意的是，该策略无需使用C3导向基团，并克服了过渡金属介导苯并噻吩C2烷基化的主要限制。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202112180）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文：
取代苯并噻吩是一种重要的杂环骨架，具有一系列生物活性，常用于农业化学研究、材料科学和小分子药物的开发中（Scheme 1a）。取代苯并噻吩大多通过环化反应制备，而硫杂环通常由预官能化的苯衍生物构建。苯并噻吩的直接C-H功能化是一种更为有效且直接的方法，可避免从头合成。虽然功能化苯并噻吩的C2位直接C-H芳基化已被研究，但相关烷基化反应仍具有挑战性，且很少被报道。在热和光化学条件下，通过过渡金属催化含有烷基自由基的Minisci型均裂取代反应（homolytic substitutions）是苯并噻吩C2位直接C-H烷基化最常用的策略之一。然而，苯并噻吩的低反应性常使得反应需要高温或底物C3位含有吸电子取代基，而这些自由基过程阻止了立体选择性反应的发展。
利用苯并噻吩C2位的酸性，先进行化学计量金属化，然后与各种亲电子试剂反应，是另一种有效策略。前期，Aggarwal课题组报道了C2位锂化的苯并噻吩与手性烷基硼酸酯的立体专一性无过渡金属偶联反应，其涉及亲电芳香溴化诱导芳基硼酸酯配合物的1,2-金属转移反应，但对于空间位阻更大的底物（如C3取代的苯并噻吩）反应未能成功（Scheme 1b）。在此，Aggarwal课题组发现，通过使用苯并噻吩S-氧化物为底物，可克服这一局限性，从而实现C3取代苯并噻吩与烷基硼酸酯的无过渡金属对映专一性C2烷基化反应。
最近，Procter课题组报道了苯并噻吩S-氧化物在与烯丙基或炔丙基硅烷的偶联反应，并实现了苯并噻吩C2位的烯丙基化/炔丙基化反应，其涉及interrupted Pummerer反应、[3,3]-σ重排和[1,2]-迁移的过程，并在C2位完全区域选择性地形成C-C键（Scheme 1c）。作者推测，Pummerer型反应也可引发苯并噻吩S-氧化物硼酸酯配合物的1,2-金属迁移，从而使C2位锂化的苯并噻吩S-氧化物与烷基硼酸酯进行偶联（Scheme 1d）。值得注意的是，利用亚砜氧的亲核特性来活化S-O键并触发1,2-金属迁移将避免亲电芳香溴化，从而使反应对C3取代不敏感。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以3-甲基苯并噻吩S-氧化物S1与环己烷硼酸频哪醇酯B1作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，首先，S1于-78 °C下经LDA处理可实现C2位锂化，再加入B1进行硼化，形成中间体1-I。随后，加入活化剂三氟甲磺酸酐（Tf2O）并于丙酮与甲苯的混合溶剂中-78 °C下反应，最终获得80%收率的产物1。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件之后，作者首先对硼酸酯的范围进行扩展（Figure 1）。反应结果表明，一系列伯（2-6）、仲（7-17）和叔（18）烷基硼酸酯，均可与S1顺利反应。同时，该反应具有良好的官能团耐受性，如烯烃基、氰基、卤素等。对映富集的手性仲硼酸酯，以良好的收率和完全的对映专一性（es）获得相应的手性苯并噻吩12和13。天然产物衍生的硼酸酯也可进行非对映专一性偶联，获得良好收率和完全非对映专一性（ds）的产物14-17。其次，芳基硼酸酯也是合适的底物，以良好的收率获得2-芳基苯并噻吩产物19和20。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对苯并噻吩底物的范围进行了扩展（Figure 2）。反应结果表明，在C5位含有甲基、芳基和卤原子取代基时，均可顺利反应，获得相应的产物21-25，收率为48-66%。其次，底物的C3位含有芳基、烯丙基和炔丙基时，也可顺利反应，获得产物26-30，收率为46-74%。值得注意的是，尽管该反应使用强碱，仍可得到含烯丙基氯化物的产物29。最后，在C7位含有氯原子取代的底物，也以79%的收率获得产物31。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：Aggarwal课题组开发了一种合成对映富集C2烷基化苯并噻吩的通用方法，其涉及硼酸酯与苯并噻吩S-氧化物的对映专一性偶联反应。值得注意的是，Tf2O作为苯并噻吩S-氧化物硼酸酯配合物中S-O键有效的活化剂，同时触发了立体专一性Pummerer型1,2-金属迁移。此外，该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性等特点。
论文信息：
Chiral Benzothiophene Synthesis via Enantiospecific Coupling of Benzothiophene S-Oxides with Boronic Esters
Ruocheng Sang, Adam Noble, and Varinder K. Aggarwal*