文献解读：SOLAR-1研究的OS结果--梁美珍 教授（瑞安市人民医院甲乳外科）
PIK3CA突变导致PI3K过度活化，会促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，约26%的乳腺癌会发生PIK3CA突变，而在ER /HER2-的乳腺癌中，PIK3CA基因突变的发生率则高达40%。PI3K抑制剂是继CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂上市后的第三大作用于HR 晚期乳腺癌的靶向治疗药物。泛PI3K抑制剂靶向PI3K的多个异构体，疗效有限且毒性较大，因此，特异性PI3K抑制剂是药物开发的理想目标。Alpelisib是选择性PI3Kα抑制剂，在SOLAR-1 III期研究中，对于PIK3CA突变的HR /HER2- ABC患者，alpelisib联合氟维司群表现出显著的疗效，且不良事件可控。
研究内容
研究设计：
患者与方法：对572名患者接受AI治疗后/中进展的HR HER2-晚期乳腺癌进，在进行PIK3CA检测后分为突变和未突变队列，再分别随机接受队列1 Alpelisib 300mg qd 氟维司群 500mg 或队列2安慰剂 氟维司群500mg治疗。
研究终点：
主要研究终点：携带PIK3CA突变患者的无疾病进展时间（PFS）;
次要研究终点：包括总生存（OS），总体缓解率（ORR），临床获益率以及安全性。
研究结果
PFS
2018年ESMO大会公布了Alpelisib联合氟维司群SOLAR-1达到主要终点：在PIK3CA突变患者中，比安慰剂 氟维司群相比，Alpelisib 氟维司群的PFS有统计学上的显著改善；中位PFS：11.0 vs. 5.7个月(HR=0.65, 95%CI, 0.50-0.85, 单侧p=00065)。
PIK3CA以及OS
这里我们解读2020年ESMO会议上SOLAR-1研究中PIK3CA突变患者的最终OS分析结果。
PIK3CA突变人群的OS是关键的次要终点，计划在主要终点PFS分析达到显著后进行分析；采用3个观察组序贯设计，计划收集到约178个死亡事件后进行最终OS分析；研究以72％的检验效能检测OS风险比=0.67， PIK3CA突变人群的显著性水平为单侧整体2.0％。使用Kaplan-Merier法评估OS；利用O′Brien-Fleming有效性边界p≤0.0161进行单测分层log-rank检验;本次分析的截止日期为2020.4.23，分析是基于181个死亡事件。Alpelisib联合氟维司群和氟维司群单药组的中位OS分别为39.3月 vs 31.4个月，Alpelisib 氟维司群组的mOS延长了7.9个月；PIK3CA突变人群的最终OS分析没有越过预设的O′Brien-Fleming有效性边界(单侧p≤0.0161)，未达到统计学意义。
SOLAR-1亚组分析包括肺/肝转移和既往CDK4/6抑制剂的研究分层因素：
亚组分析显示Alpelisib 氟维司群可改善肝和/或肺转移以及ctDNA中PIK3CA突变患者的OS。肺和/或肝转移患者亚组的平均OS（95%CI）分别为37.2个月（28.7-43.6）和22.8个月（19.0-26.8）[HR 0.68（0.46-1.00）]：
ctDNA中PIK3CA突变患者的平均OS分别为34.4个月（28.7-44.9）和25.2个月（20.7-29.6）[HR 0.74（0.51-1.08）]：
至数据截止日期，alpelisib 氟维司群组118例患者和安慰剂 氟维司群组126例患者在停止研究治疗后的下一次后续治疗中发生进展或因任何原因死亡（定义为PFS2）。在探索性分析中，alpelisib 氟维司群与安慰剂 氟维司群的PIK3CA突变癌症患者队列的中位PFS2分别为22.8个月(95%CI,18.5-26.3)和18.2个月(95%CI,12.8-22.2)（HR=0.80；95%CI，0.62-1.03)。
Alpelisib 氟维司群也可延迟至首次化疗的时间，Alpelisib 氟维司群组和对照分别为23.3个月（15.2-28.4）和14.8个月（10.5-22.6）[HR 0.72（0.54-0.95）]，与仅氟维司群相比，氟维司群加用alpelisib使中位TTC延迟了8.5个月。
【问题一】：如何评价SOLAR-1研究？
吴伟力教授：在HR 晚期乳腺癌治疗领域，新的靶向药物陆续上市，新的研究推陈出新，患者的生存获益不断延长。靶向联合内分泌治疗似乎是未来的趋势。靶向联合内分泌治疗即在内分泌治疗药物基础上联合CDK4/6抑制剂、mTOR 抑制剂等药物。PI3K抑制剂是继CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂之后的第三个用于HR 晚期乳腺癌的靶向治疗药物。SOLAR-1研究中研究对象为PIK3CA突变HR HER2-的晚期乳腺癌患者，其中84.6%的患者为内分泌耐药，而本身PIK3CA突变是HR HER2-乳腺癌患者的不良预后因子。跟CDK4/6抑制剂的系列研究相比，SOLAR-1研究中的入组人群预后更差，内分泌耐药的患者更多，Alpelisib 氟维司群组患者的中位OS仍可达到39.3个月，比对照组延长了7.9个月，虽然两组之间没有达到预设的统计学差异，但是本研究的主要终点PFS统计学上有显著改善，同时后续的亚组分析显示Alpelisib 氟维司群可改善肝和/或肺转移以及ctDNA中PIK3CA突变患者的OS。这对于晚期乳腺癌患者而言是非常有意义的。PI3K抑制剂联合内分泌治疗又给HR HER2-ABC治疗增添了一个新的选择。乳腺癌中PIK3CA突变发生率，激素受体阳性患者46%，HER2阳性患者30%，TNBC患者15%。2020年的ESMO会议上公布EPIK-B2研究和iEPIK-B3研究两项临床研究设计，其中EPIK-B2研究是评估Alpelisib联合曲妥珠单抗和pertuzumab用于PIK3CA突变、HER2 晚期乳腺癌患者维持治疗疗效的III期临床研究；iEPIK-B3研究是评估Alpelisib 白蛋白结合型紫杉醇（NAB-PTX）治疗晚期TNBC的III期随机、双盲、安慰剂对照研究。上述研究的结果令人期待，如取得阳性结果将进一步拓宽PI3K抑制剂的适用患者人群。此外许多新的PI3K抑制剂药物正在进行临床试验，在其它恶性肿瘤如淋巴瘤治疗中也通过美国FDA批准。PI3K-Akt-mTOR信号通路是癌症、免疫等过程中的关键性药物靶点。新型、高效、低毒的PI3K抑制剂的开发将会成为未来几年该领域的研究热点。
吴伟力 教授 主任医师
门诊时间：周一下午、周二下午、周四上午
瑞安市人民医院甲乳外科副主任医师
温州市抗癌协会乳腺癌青委
门诊时间：周五下午