裸鼠的概念

人源化小鼠最早可以追溯到无胸腺裸鼠 (Nude mouse)，简称"裸鼠"。裸鼠起源于20世纪60年代初，由英国格拉斯哥鲁契尔医院病毒实验室的格里斯特 (Grist) 博士在其饲养的白化种群小鼠中发现。随后，1962年的小鼠通讯刊载了这个突变小鼠的信息。1966年，爱丁堡动物遗传研究所的佛拉纳根 (Flanagan) 从格里斯特那里得到了3只裸鼠，对其进行了遗传和生物学特性分析，同时利用它们及其后代建立了裸鼠群，并将该突变基因命名为“Nude”，简写为nu。佛拉纳根还对裸鼠的生长、毛发和nu基因与已知突变基因连锁情况进行了研究，并在1966年将上述结果整理发表^[4]。在研究过程中，佛拉纳根发现雌性裸鼠的生育能力极其低下，但遗憾的是，他并没有发现裸鼠最重要的特性——没有胸腺。

裸鼠；图片来源于Jackson实验室官网

在裸鼠出现之前，科学家们在开展细胞免疫学的研究时，通常通过使用药物抑制小鼠T细胞的产生，或者通过外科手术摘除小鼠的胸腺，阻断T细胞的发育成熟。但胸腺切除术也存在致命的弱点，比如：胸腺切除后小鼠会因为感染在1-3周内死亡，或因胸腺切除不彻底导致实验失败。在1968年，苏格兰斯特拉斯克莱德大学生物学系的佩蒂路易斯 (Pantelouris) 在裸鼠解剖过程中意外发现裸鼠胸腺发育不全^[5]，因此，裸鼠有望替代胸腺切除小鼠，成为一种天然的免疫缺陷动物模型。但利用裸鼠作为免疫缺陷动物模型所面临的问题是，裸鼠的繁殖能力及和生存能力都有待提高。直到1974年，NIH的汉森团队成功建立了繁殖能力和抗病能力均较强的远交系裸鼠，而在引入了SPF饲养体系后，裸鼠寿命也得以延长到接近于常规近交系小鼠的水平。