心对话丨房颤抗凝治疗的争议与进展

房颤患者卒中风险较高，通过口服抗凝药物可大大降低这种风险。随着多种直接口服抗凝药物（DOAC）应用于临床，医生和患者面临着不同的选择。

本期心对话，我们邀请到北京大学第一医院李建平教授、丁燕生教授、蒋捷教授、郑博教授，以及首都医科大学附属北京同仁医院史旭波教授，共同探讨房颤合并冠心病的优选抗凝方案、DOAC血管保护机制及前沿进展。

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史旭波：DOACS血管保护机制探讨

希美加群作为首例上市的新型口服抗凝药（NOAC），得到广泛青睐，但因致死性肝损伤而停止使用，但是当大家回顾时，发现了有趣的现象：希美加群增加冠脉事件发生率，但当时未受到广泛的关注。

直到2009年RELY研究提示，达比加群150 mg bid在减少卒中事件的同时，增加心梗事件发生率。这一研究促进了对于NOAC使用中心梗事件发生率的关注。

此后多项荟萃分析提示，II因子抑制剂与冠脉事件风险增加相关，而利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等Xa因子抑制剂均提示不增加MI风险。上述证据提示，可能直接凝血酶抑制剂增加冠脉事件，于是多项关于凝血因子的基础研究开始逐步开展。

除了促凝外，II因子有诸多作用，包括抗凝、炎症、细胞增殖等。作为凝血最后步骤， IIa因子形成后促发血液凝固，灭活IIa因子总体可以起到强大的抑制凝血系统活化的作用，但是具体血液凝固过程中的某一个瞬间具体效果面临差异。Xa因子是内源性和外源性凝血途径的共同通路，在体内的唯一作用是活化II因子。因此抑制II因子意味着直接阻断凝血，而抑制Xa因子意味着相对平稳、缓和及稳定的抑制凝血过程。

诸多基础研究提示，在使用抗凝药以后，凝血效果峰值延迟，曲线下面积减小，意味着随着抗凝力度的增加，血液凝固的时间会被推迟，生成的凝血酶总量也会得到压制，大部分抗凝药物均如此。然而，IIa因子在一定的剂量范围内仅推迟了血液凝固的时间，即凝血峰值时间延迟，但凝血酶形成总量在一定剂量范围内影响不大，只有逐渐增加剂量达到比较大剂量时才会导致凝血酶量下降。

近期研究发现，动脉系统在形成血栓过程中，早期起作用的是ADP 、血栓素V2 、胶原，后期是凝血系统活化产生的凝血酶。

凝血酶不但能够使凝血系统活化，它产生的纤维蛋白原及纤维蛋白也是血小板活化的关键，因此IIa因子抑制剂早期对凝血酶总量抑制不明显，凝血酶总量保持在高水平导致血小板活化，导致动脉系统血栓的生成。

同时，部分基础研究提示，与抑制70%静脉血栓相比，达比加群抑制70%动脉血栓需要5倍以上的剂量，而利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等Xa因子抑制剂抑制动脉血栓和静脉血栓的能力类似。

希美加群ACS二期临床研究中，随着剂量增加出血事件显著增加，但是血栓事件未见明显下降趋势，达比加群和希美加群类似，甚至心梗事件还有部分增加。因此，IIa因子对ACS患者动脉血栓尤其是冠脉事件的管理能力是否有影响仍需要强有力的证据。

APPRISE 1研究显示，随着阿哌沙班剂量的增加，患者血栓事件减少。利伐沙班ACS二级预防研究（ATLAS-TIMI-51）中，随着剂量增加，出血事件发生率升高，血栓事件发生率下降。在合并双联抗血小板时，利伐沙班2.5 mg及5 mg bid均提示较好的终点。进一步研究提示，在应用阿司匹林及氯吡格雷的基础上，利伐沙班2.5 mg bid对于高危缺血、低危出血风险的患者，可以进一步降低血栓事件，降低ACS患者的冠脉事件发生率。

真实世界研究对于IIa因子抑制剂是否增加心梗风险仍存在争议，有人认为IIa因子增加冠脉事件发生率，而一部分人认为它和Xa因子一致，均不影响心梗发生率。不论是在临床还是在基础研究中，这种争议都促进了药物基础研究，加深了不同药物、不同作用靶点的认识，对于未来药物使用有更好的指导作用。

与肝素/低分子肝素及华法林相比，NOAC具有卓越的疗效和良好的安全性，尤其是利伐沙班，表现更佳。这意味着对于缺血高危或房颤合并PCI需要接受抗凝治疗的患者，抑或是普通的冠心病患者，使用利伐沙班均可以显著减少冠脉事件。在2020年非ST段抬高型心肌梗死指南中，推荐高危患者在抗血小板治疗基础上，可以叠加第二种抗栓药物，其中利伐沙班受到强力推荐。

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蒋捷：房颤抗凝治疗中安全性的考虑

对恰当的患者进行恰当的抗凝治疗，需要准确评估患者的血栓和出血风险，在准确评估的基础上选择恰当的口服抗凝药物以及合理的治疗的方案。为了实现长期的安全的抗凝治疗，要对这些患者进行规范的管理。

一. 准确评估血栓和出血风险

2020年ESC指南推荐的房颤抗凝治疗流程如下图所示。CHA2DS2-VASc评分男性=0分、女性=1分时无需进行抗凝治疗。指南强化了出血风险的评估，通过HAS-BLED评分评估出血风险，危险评分为基础的出血风险评估中，应考虑使用HAS-BLED评分帮助控制可纠正的危险因素，并识别高风险的患者。

二. 选用恰当的OAC和合理的治疗方案

1. 选择恰当的抗凝药物

目前，临床研究已经证实了NOAC的疗效和安全性。

ROCKET AF研究纳入更多高卒中风险、高出血风险的患者，其中CHADS2评分≥3分的患者占比87%，HAS-BLED评分≥3分的患者占比62.5%。ROCKET AF研究证实，与华法林相比，利伐沙班预防房颤血栓事件安全有效，患者卒中或体循环栓塞事件显著减少21%，主要安全性终点不劣于华法林，同时致死性出血、颅内出血及重要器官出血发生率均显著降低。

ROCKET AF中国亚组分析同样证实，利伐沙班在我国患者中有良好的疗效及安全性。

2020年ESC房颤指南推荐，在需要进行口服抗凝药治疗的房颤患者中使用NOACs，而不是华法林。如果患者使用华法林时INR在治疗范围内的时间<70%，建议改用NOACs，确保良好的依从性和持续性。

NOACs药物治疗剂量的选择如下图所示。

在不符合减低剂量的情况下降低使用剂量，不仅没有降低卒中、体循环栓塞和死亡风险，还增加出血风险。所以在没有明确的循证证据情况下，尽量应用相对标准的剂量。

上市后研究中，亚洲患者应用利伐沙班低剂量的现象更普遍，如XANAP、XASSURE研究中接受15 mg剂量利伐沙班治疗的患者比例约为XANTUS研究的2倍。

纵观近几年的研究，从III期到IV期，从全球到中国，利伐沙班在非瓣膜性房颤卒中预防中具有一致验证的安全性，积累了一系列的证据。

2. 选择合理的治疗方案

2019年发表的一项荟萃分析发现，房颤合并PCI/ACS患者中，与三联抗栓相比，抗凝+抗血小板双联治疗的出血风险降低，血栓风险未见差异。

AFIRE研究发现，对于房颤合并稳定性冠心病的患者，利伐沙班单药治疗的疗效不劣于联合一种抗血小板药物，且出血事件减少。

2020年ESC房颤指南对房颤合并ACS行PCI的抗凝治疗建议如下。

• 如果患者符合NOAC使用条件，推荐NOAC优于VKA，用于与抗血小板药物联合治疗。

• 如果患者为高出血风险，在合用单抗血小板或DAPT期间，应考虑利伐沙班15 mg od优于20 mg od，以降低出血风险。

择期手术时NOAC的使用方案如下表所示。

三. 加强抗凝治疗患者的规范管理

2020年ESC指南强调对患者进行长期规范的评估、随访和教育。对于不同出血风险的患者，要制定不同的随访监测计划，动态评估、分层管理、多学科合作。

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郑博：当房颤遇上PCI，如何优化抗栓

房颤和冠心病有很多共同的危险因素，如高血压、糖尿病、CKD、高龄、不良的生活习惯、吸烟、饮酒与肥胖等。房颤冠心病的比例非常高，会给后续的治疗造成很大的挑战。

病例分享

患者，男性，69岁，因胸闷、胸痛5小时入院。

既往有2型糖尿病病史8年，非瓣膜性房颤病史2年，吸烟20年。长期口服华法林，入院时INR 2.6。

辅助检查：肝肾功能总体正常；超敏肌钙蛋白（hs-cTnl）升高（116 ng/L）；心脏彩超提示LVEF 55%；心电图提示房颤，心室率60~70 bmp，广泛的ST段压低。

入院诊断：急性非ST段抬高型心肌梗死，心功能I级（Killip分级）；2型糖尿病；永久性心房颤动。

患者GRACE评分=147分，同时肌钙蛋白升高、ST段有改变，这些都符合非ST段抬高型心肌梗死特征，根据指南建议行冠脉造影，发现左前降支近端狭窄92%，随后进行药物洗脱支架植入术。

思考1：双联抗栓or三联抗栓治疗？

基于目前的指南，冠心病支架植入术后相当一段时间内需要接受双联抗血小板治疗，再加上针对房颤的抗凝治疗。究竟应该使用三联抗栓还是双联抗栓策略？

为了回答这个问题，我们首先评估血栓栓塞和冠脉缺血风险，同时也需要科学地评估出血风险。下表列出了冠心病/PCI患者临床中增加冠脉缺血/支架血栓及出血风险的因素。

NSTEMI采用GRACE和CRUSADE分别进行缺血和出血风险评分。本例患者GRACE评分147分、CRUSADE评分18分，明确的缺血高危、出血极低危患者，同时房颤卒中风险评估CHA2DS2-VASC评分为3分，需要明确抗凝，对出血风险评估HAS-BLED评分是2分，还仍然是一个相对出血低危，因此应该是可以耐受长期抗凝。

2018年和2019年的指南或专家共识推荐，对于高缺血风险、低出血风险的房颤+PCI患者，可以采用三联抗栓治疗1个月，之后转为双联治疗。

思考2：NOAC or VKA？

目前现行指南和共识都反复强调，非瓣膜性房颤患者，在接受三联或双联抗栓治疗时，抗凝药物首选NOAC而不是华法林。

2019年JAMA Cardiol发表一项荟萃分析显示，NOAC+P2Y12抑制剂较传统三联治疗显著减少出血事件，且疗效相似。

利伐沙班是第一个针对PCI术后房颤患者开展随机对照研究探索的NOAC。PIONEER AF-PCI研究显示，相对于传统的三联抗栓疗法，利伐沙班15 mg qd+1种P2Y12受体抑制剂显著减少大出血事件。对于心血管死亡、卒中以及心肌梗死的复合终点，三组之间没有显著性差异。因此，NOAC在不增加主要心血管不良缺血事件的同时，可以明显减少出血风险。

因此，本例患者PCI术后采用阿司匹林+氯吡格雷+利伐沙班三联治疗1个月后，进行氯吡格雷+利伐沙班双联治疗1个月。

思考3：双联抗栓治疗疗程及后续治疗方案

目前的指南建议，大多数房颤行PCI术后患者，术后12个月应停用抗血小板治疗，并继续采用卒中预防剂量的OAC。2019年ESC慢性冠脉综合征（CCS）指南提出，对于房颤合并CCS患者，CHA2DS2-VASC评分≥2分的男性和≥3分的女性推荐长期OAC治疗，而评分为1分的男性和2分的女性应考虑长期OAC治疗。

AFIRE研究是首个在房颤合并CCS的患者中进行探索的随机对照研究。研究发现，对于房颤合并CCS患者，利伐沙班单药治疗效果非劣于利伐沙班+阿司匹林，且安全性更优，可以明确减少出血风险。

目前为止，利伐沙班为房颤及房颤合并冠心病患者提供了全程抗栓方案。因此，本例患者在双联治疗12个月后，转为NOAC单药治疗。

思考4：NOAC如何选择

2020年一项荟萃分析发现，利伐沙班较达比加群显著降低心梗风险31%。

分析抗栓机制发现，抗凝药物可以通过抑制纤维蛋白形成及抑制PAR介导的血小板活化，双通道作用抑制动脉血栓形成。因此，除抗凝作用外，抗凝药物对抑制血小板的激活活化也是非常关键的一个因素，因此抗凝药一方面可以抗凝，一方面也可以抗血小板，发挥双通道作用。

利伐沙班是Xa因子抑制剂，2020年一项研究发现，与无抗凝相比，利伐沙班显著抑制房颤患者的血小板的聚集、黏附和血栓形成。当通过一个洗涤的血小板，即无凝血酶时，利伐沙班仍可以显著抑制血小板聚集，提示利伐沙班对于血小板聚集的抑制作用不仅仅是依赖于凝血酶，可能还有一些其他途径去影响小板的一个活化。