肾癌治疗的下一步

过去十年来，晚期肾癌的治疗出现了前所未有的进展。2005年前，多数出现远处转移的肾癌患者存活时间不会超过1年。肾癌（肾细胞癌）对化疗高度耐药，当时只有一种治疗获得批准，即高剂量的白介素-2，但这需要住院来应对严重的药物毒性，并且很少有患者会获益。肾透明细胞癌的发现（即肾透明细胞癌的特征是VHL基因的突变）带来了新的治疗选择。之后，监管部门批准了舒尼替尼和其他六种抗血管生成的药物[帕唑帕尼（pazopanib）、阿昔替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、卡博替尼（cabozantanib）和乐伐替尼（lenvatinib）]。这些药物与两个mTOR抑制剂和免疫治疗药物纳武单抗（nivolumab）共同组成了肾癌治疗的主流药物。在2015年，就有三种新药被批准用于治疗肾癌。通过按顺序应用这些靶向药物及随肿瘤进展更换药物，多数患者的存活时间得到延长。

美国纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心的医学肿瘤学家Robert J.Motzer教授是一名致力于晚期肾癌患者治疗和通过临床研究来改善预后的医学肿瘤学家。他表示，他经常被问到，晚期肾癌治疗还有哪些未被满足的需求？

五大需求

01

完全缓解和长期临床反应

只有不到一半的患者会在治疗后出现肿瘤萎缩，但通常这是部分缓解，意味着这些患者体内还保留了一部分肿瘤。完全缓解（肿瘤完全消失）非常罕见，几乎所有肿瘤在治疗的前2年都会出现进展。在一项比较两种常见一线抗血管生成药物的Ⅲ期试验中，帕唑帕尼和舒尼替尼的反应率分别只有31%和24%。对于这两种药物，不到1%的患者达到完全缓解。两年后，超过75%的患者出现肿瘤进展。一项Ⅲ期试验报道，新型免疫治疗药物纳武单抗治疗既往接受抗血管生成药物的患者能达到长期临床反应，虽然反应率为25%，但药效持久。有关免疫联合疗法以及免疫治疗联合抗血管生成药物的临床试验正在开展中，可能会表现出更为持久的疗效，以及更高的完全缓解率。

02

生物标记物

尚未开发血清或肿瘤生物标记物，用以指导治疗。虽然VHL基因在几乎所有透明细胞肾细胞癌中都是突变或沉默的，并且有其他基因（如BAP1）可能帮助诊断肾癌，但无基因可预测一种靶向治疗优于另一种。对生物标记物进行识别能帮助医生为每种临床情况选择最好的药物，以及选择新型靶向治疗。

03

降低药物相关毒性

肾癌需要长期治疗，在整个治疗过程中患者会遇到令人不快的副作用。与抗血管生成药物相关的副作用有疲劳、足底酸痛和腹泻，给患者带来了诸多麻烦。不同药物的副作用是有差异的，通过药物选择可以避免某些副作用的发生。比如，与舒尼替尼相比，帕唑帕尼引起的疲劳和皮肤毒性较少，但肝毒性更多。除了生产安全性更好的药物以外，我们需要更好地确定药物毒性的机制及如何实现最佳管理。免疫治疗药物治疗可能具有前景。与mTOR抑制剂依维莫司相比，患者报告更少且更轻的纳武单抗相关的副作用。这是一个重要发现，因为依维莫司被认为是肾癌治疗耐受性最好的药物之一。

04

非肾透明细胞癌

药物研发大多数针对透明细胞肾癌，这一类型占肾细胞癌病例的70%〜90%。其他细胞类型的肾癌（统称为非透明细胞型）包括乳头状肾癌、嫌色细胞癌和易位性肾癌。这些肿瘤不常见，非透明细胞型作为一个整体，由多种类型构成。因此，相关生物学研究和新药的临床试验很少，这一块值得更多关注。

05

早期发现

目前尚无筛查方法检测早期原发性肿瘤或转移病灶，往往是因为一种无关症状接受超声检查而诊断出肾癌。在最初诊断时，近20%的患者已出现了远处转移，并且另外有20%〜30%的患者在术后会出现转移性病灶。由于缺乏能早期发现癌症的筛查方法，所以很多患者会出现转移，并且通常导致死亡。

除了这五大需求外，治疗费用也需要降低，我们还需更好地掌握肾癌的病因，并找到一种预防策略。只有意识到这些需求，才能大力增进临床试验和基础研究工作。

参考文献：Nature 2016;537:S111