癌症疫苗联合免疫疗法存在“Bug”

免疫检查点疗法是一种有效的癌症免疫疗法，其最大的缺点是在临床上有很多病人对此疗法并不响应。为了解决这一问题，研究者们正在尝试将许多其他治疗手段和免疫检查点疗法联合使用，以期获得更好的效果。这其中就包括癌症疫苗联合免疫检查点疗法的联合治疗手段。2010年公布的一项联合治疗三期临床研究结果却出人意料，研究者利用gp100肽混合不完全弗氏佐剂（gp100/IFA）组成的癌症疫苗和伊匹单抗（ipilimumab；CTLA4抗体）对676名黑色素瘤患者进行联合治疗，加入癌症疫苗后不但不能增加免疫检查点疗法的反应率，反而会对反应率起到降低的作用。来自美国MD安德森癌症研究中心的Willem W. Overwijk和他的团队利用小鼠模型对这一特殊现象进行了研究，并阐述了这种现象的免疫机理。

首先，他们利用黑色素瘤小鼠模型对这一特殊的临床现象进行了重现，跟临床结果相似，gp100/IFA疫苗和CTLA4抗体联合使用显著降低了小鼠黑色素瘤的治愈率。同时，他们还在另一种肿瘤抗原模型中观察到了相同的结果，从而证明了这种现象可能在不同类型的肿瘤联合治疗中广泛存在。

之前的研究发现，在IFA癌症疫苗疗法中，由于IFA的佐剂作用，能够在注射部位形成持续的炎症反应，从而导致大量的特异的效应T细胞（effector T cell，Teff）被趋化到注射部位而不是肿瘤组织中。在该研究中，研究者发现在gp100/IFA注射部位，除了有大量特异性Teff聚集，也会聚集大量非特异性的Teff，这就导致了肿瘤组织部位缺乏Teff。研究者还继续对这些聚集的Teff进行了研究，最终证明这些聚集在疫苗注射部位的Teff细胞的生存和代谢已经非常不活跃，出现了生物学功能的耗竭，最终走向凋亡。

研究者还对Teff的迁移和定植进行了追踪，CXCR3的表达可以趋化Teff迁移至疫苗注射部位和肿瘤生长部位，LAF-1/ICAM-1相互作用可以将Teff细胞定植在注射部位和肿瘤生长部位。在该研究的模型中，gp100/IFA会在注射部位诱导大量的炎性髓系细胞，这些髓系细胞可以高表达CXCR3的受体CXCL9和CXCL10，从而将Teff吸引到注射部位，随后这些Teff通过LAF-1/ICAM-1的相互作用定植在注射局部。Teff在注射部位可以分泌大量的IFN-γ，IFN-γ可以吸引更多的髓系细胞在注射部位聚集，进一步趋化更多的T细胞到来，这样就形成了一个循环，最终导致大量Teff从肿瘤组织迁移并定植到注射局部。

由于IFA的特殊特点，研究者尝试了另外几种形式的gp100癌症疫苗，包括编码gp100的水疱性口炎病毒（vesicular stomatitis virus，VSV）——VSV.gp100疫苗、gp100多肽致敏后的树突状细胞（dendritic cells，DC）疫苗以及单纯的水溶gp100多肽疫苗。与gp100/IFA疫苗不同，这些疫苗与免疫检查点疗法结合后都能显著促进抗肿瘤作用。

该研究证明了以IFA为佐剂的癌症疫苗，可以在疫苗注射局部引发持续性炎症，这些炎症可以通过炎性单核细胞、IFN-γ、CXCR3、ICAM-1等因子趋化免疫检查点疗法诱导的Teff远离肿瘤发生部位，从而影响最终的治疗效果。这项研究阐明了gp100/IFA疫苗和anti-CTLA4疗法缺乏协同性的原理，同时为以后的癌症疫苗和免疫检查点联合治疗方案的设计提供了方向。

参考文献：Journal of Clinical Investigation 2018;128:1338-1354