PNAS揭示：年纪越大越容易患癌？这一神秘基因或是“肇事者”

常言道，“岁月不饶人”，随着年龄的增长，人们遭受包括癌症在内的疾病威胁的风险会随之增加。尽管已经了解到，这种现象与构成人体结构及功能的基本单位细胞的衰老有关，但是衰老导致疾病发生的具体机制仍是未知数。

近日，日本癌症研究基因会的研究人员领衔在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了一篇题为Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer的研究报告，揭示了衰老是如何促进癌症发生的。

报告指出，细胞染色体着丝粒周围一种此前未被充分了解的非编码RNA（ncRNA）可能是随着年龄增长而引发癌症的“主因”，这类RNA能够促进衰老相关分泌表型（SASP）这类促炎蛋白的表达，从而促进疾病的发生。这将为控制“老年”疾病，帮助人们更好地享受老年生活提供新的思路。

https://doi.org/10.1073/pnas.2025647118

为了找出细胞衰老与疾病发生之间的联系，研究人员首先比较了人胚肺成纤维细胞（IMR-90）在正常增殖以及由X射线诱导衰老这两种状态下的基因表达差异，转座酶可及染色质测序 (ATAC-seq)显示，共有16,325 个点位的峰值强度发生了显著变化。

通过将这些数据与已发表的数据进行整合，研究人员“嗅”到了一丝不寻常，细胞染色体着丝粒部位的一种被称为'人类卫星II'（hSATII）的ncRNA在正常的细胞中表现出遗传沉默，但是在衰老细胞中保持开放状态。如果令hSATII RNA在细胞中过表达，将会诱导SASP 样炎症基因表达。这说明，hSATII RNA 可能是调控SASP的关键。

着丝粒周围 hSATII RNA 在细胞衰老过程中调节 SASP 因子基因表达

细胞衰老会导致其染色质组织发生显著改变，这一过程由CCCTC-结合因子(CTCF)参与。CTCF是广泛存在于真核生物中的多功能转录因子，能够通过核孔复合体进入细胞核，从而行使包括启动子激活与抑制、基因沉默与绝缘、细胞生长分化调控和肿瘤发生等多种功能。既然CTCF功能如此强大，是否参与了hSATII RNA 对SASP的调控过程呢？

为了揭开谜底，研究人员通过基因本体论 (GO) 分析鉴定出了hSATII RNA的 26 种染色质结合蛋白，并重点关注CTCF这一RNA结合蛋白。RNA免疫沉淀分析显示，当CTCF缺失时，由hSATII RNA引起的SASP样炎症基因表达将显著上调，而该调节因子过表达时，将下调SASP样炎症基因表达。值得注意的是，CTCF的表达水平会随着细胞衰老而下降。这些数据说明，衰老细胞中的hSATII RNA能够通过干扰的CTCF 功能，从而导致SASP 样炎症基因表达的变化。

CTCF调控着hSATII RNA的表达水平

先前的研究表明，人类卫星RNA可能会诱发染色体不稳定性 (CIN)，后者正是癌症发生和发展的危险因素。因此，在进一步分析中，研究人员探究了hSATII RNA对于CTCF 功能的干扰是否会诱导CIN，发现hSATII RNA过表达的细胞表现出明显的CIN特征和肿瘤细胞表型，而CTCF过表达则消除了hSATII RNA诱导的CIN，说明hSATII可能会随着细胞衰老而促进癌症发生。

除此之外，研究人员还发现，衰老细胞中的hSATII RNA能够通过细胞外囊泡(EV) 转移到周围的正常细胞中，从而促进其他细胞中SASP样炎症基因的表达及CIN的发生。

总之，这项报告突出了细胞着丝粒附近的hSATII RNA在随着衰老而来的癌症发生和发展中的作用，它能够通过调节SASP 样炎症因子以及EVs转移促进肿瘤的发展。这将为今后对抗与年龄相关的疾病带来新的预防及治疗策略。

End

参考资料：

[1]https://www.pnas.org/content/118/35/e2025647118

[2]https://medicalxpress.com/news/2021-08-function-noncoding-rna-senescence-cancer.html

[3]https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=

cf09aa68d2c6447d6a47e294d49a04f6