轻度阿尔茨海默病 老药米诺环素恐怕要让人失望了

对于记忆橡皮擦的阿尔茨海默病(AD),目前人类几乎是束手无策。新药研发多已败北,某些老药,如米诺环素成为新希望。不过,2020年2月,发表在《JAMA Neurol》的一项双盲随机临床研究却显示,对于轻度阿尔茨海默病的治疗,米诺环素恐怕要让人失望了!

针对Aβ或Tau聚积的治疗惨遭失败 老药米诺环素或是新希望
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阿尔茨海默病影响了全球5000万人,预计至2050年将高达1.355亿,造成了沉重的社会和经济负担。2013年,在八国集团(G8)的首届“认知症峰会”上,G8部长承诺在2025年底之前找到治愈或缓解病情的治疗方法。但随着时间的流逝,至今仍未找到。

针对预防β-淀粉样蛋白(Aβ)或Tau聚积的治疗方法惨遭失败,促使研究替代治疗方法,包括针对炎症的治疗。阿尔茨海默病与免疫相关且和炎症基因有关,包括骨髓特异性唾液酸结合受体(CD33)、2型髓样细胞触发受体(TREM2)、补体受体1(CR1)和BIN1蛋白。

阿尔茨海默病中小胶质细胞活化增加。Aβ是促炎因子,并且小胶质细胞表面也有Aβ受体。在早期阿尔茨海默病中,小胶质细胞通过吞噬作用和产生Aβ降解酶清除Aβ。然而,随着阿尔茨海默病的进展,Aβ的累积刺激小胶质细胞产生促炎因子,这与神经退行性变相关。

两项系统评价,基于专家意见、耐受性、脑渗透以及临床前和早期研究数据,将米诺环素重新定位为开展临床研究的高优先级药物。米诺环素是一种抗炎四环素,可穿过血脑屏障并抑制促炎小胶质细胞。

在体外,米诺环素可以防止Aβ诱导的细胞凋亡,并防止Aβ纤维化。在转基因小鼠中,米诺环素可防止Aβ沉积和神经元死亡;减少Tau磷酸化和不溶性Tau聚集;下调诱导型一氧化氮合成酶、环氧化酶-2和Aβ前体蛋白剪切酶-1;在Aβ存在的情况下保护海马神经。在Aβ出现后给药,米诺环素能降低小鼠的白细胞介素和肿瘤坏死因子水平,以及降低大鼠的神经元死亡和学习缺陷。

轻度阿尔茨海默病:米诺环素治疗24个月 不能延迟认知或功能损伤
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发表在《JAMA Neurol》的该项研究,旨在确定米诺环素治疗24个月是否可以改善轻度阿尔茨海默病患者的认知和功能下降。

该双盲随机临床研究于2014年5月23日~2016年4月14日招募参与者,并且进行24个月的治疗和随访。这项多中心研究在英格兰和苏格兰的32家为痴呆症患者提供专业服务的记忆专科诊所进行。

筛查的886例患者中,554例诊断为轻度阿尔茨海默病(标准简易精神状态检查[sMMSE]评分≥24)的患者被随机分组。

在半析因设计中,按1:1:1的比例,将参与者随机分配至米诺环素(400mg/d或200mg/d)或安慰剂组,为期24个月。

主要结局测量指标为sMMSE评分和布里斯托日常生活活动量表(BADLS)评分下降,在意向治疗人群中使用重复测量回归进行分析。

544名符合条件的参与者(241名女性和303名男性)中,平均(SD)74.3(8.2)岁,平均(SD)sMMSE评分为26.4(1.9)。

完成米诺环素400mg治疗的参与者(28.8%[53∕184])少于完成米诺环素200mg治疗(61.9% [112∕181])或安慰剂(63.7% [114∕179];p<0.001)参与者,主要是因为胃肠道症状(400mg组中42例,200mg组中15例,安慰剂组中10例;p<0.001)、皮肤不良反应(400mg组中10例,200mg组中5例,安慰剂组中1例;p = 0.02)和头晕(400mg组中14例,200mg组中3例,安慰剂组中1例;p = 0.01)。

24个月时,对于sMMSE而言,400 mg组(68.4%,119∕174)的评估率低于200mg组(81.8%,144∕176)和安慰剂组(83.8%,140∕167)。

24个月sMMSE评分减少,米诺环素组合组与安慰剂组相似(4.1 vs 4.3分)。米诺环素组合组的平均sMMSE评分比安慰剂组高0.1分(95%CI,-1.1~1.2;p = 0.90)。400mg组的平均sMMSE评分减少低于200mg组(3.3 vs 4.7分;治疗效果= 1.2;95%CI,-0.1~2.5;p = 0.08)。

24个月时,BADLS评分的恶化所有组相似:400mg组为5.7,200mg组为6.6,安慰剂组为6.2(治疗效果:米诺环素vs安慰剂= -0.53;95%CI,-2.4~1.3;p =0.57;米诺环素400mg vs 200mg = -0.31;95%CI,-0.2~1.8;p = 0.77)。在不同的患者亚组和调整缺失数据的敏感性分析中,结果相似。

由此,作者认为,在2年期间,米诺环素并未延迟轻度阿尔茨海默病患者认知或功能障碍的进展。该研究还发现,该人群对米诺环素400 mg的耐受性较差。

米诺环素无效的3个潜在原因
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在纳入544名轻度阿尔茨海默病患者的随机临床试验中,与安慰剂相比,米诺环素治疗24个月并没有显著延迟功能和认知障碍的进展。

对于这一结果,研究人员认为以下3点可能解释其原因:

1、虽然阿尔茨海默病患者神经系统有炎性,证据良好,但这可能是对疾病病理特征的反应,而不是神经退行性变的重要因素,特别是在轻度阿尔茨海默病患者中。

2、即使神经退行性变因炎症而加速,但在该项研究中米诺环素的给药剂量可能活性不足,难以显示疗效。以往的动物实验中,米诺环素作为抗炎药和抗阿尔茨海默病药物,给药剂量均较高,通常相当于人类的每日3~7g,而研究参与者没有暴露于足够高的剂量。不过,上述研究显示,尽管平均治疗持续时间约为1年,但阿尔茨海默病患者对米诺环素400mg的耐受性不佳,较高剂量没有明显获益。因此,恐怕并不能使用更高剂量米诺环素来增强疗效。

3、米诺环素可能确实对阿尔茨海默病有一些疗效,但治疗效果太小,无法检测到。

总之,对于轻度阿尔茨海默病患者,米诺环素并不是一个合格的候选药物。

(选题审校:程吟楚  编辑:常路)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

参考资料:

JAMA Neurol. 2020 Feb 1;77(2):164-174

Minocycline at 2 Different Dosages vs Placebo for Patients With Mild Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31738372/

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