轻度阿尔茨海默病 老药米诺环素恐怕要让人失望了
对于记忆橡皮擦的阿尔茨海默病（AD），目前人类几乎是束手无策。新药研发多已败北，某些老药，如米诺环素成为新希望。不过，2020年2月，发表在《JAMA Neurol》的一项双盲随机临床研究却显示，对于轻度阿尔茨海默病的治疗，米诺环素恐怕要让人失望了！
阿尔茨海默病影响了全球5000万人，预计至2050年将高达1.355亿，造成了沉重的社会和经济负担。2013年，在八国集团（G8）的首届“认知症峰会”上，G8部长承诺在2025年底之前找到治愈或缓解病情的治疗方法。但随着时间的流逝，至今仍未找到。
针对预防β-淀粉样蛋白（Aβ）或Tau聚积的治疗方法惨遭失败，促使研究替代治疗方法，包括针对炎症的治疗。阿尔茨海默病与免疫相关且和炎症基因有关，包括骨髓特异性唾液酸结合受体（CD33）、2型髓样细胞触发受体（TREM2）、补体受体1（CR1）和BIN1蛋白。
阿尔茨海默病中小胶质细胞活化增加。Aβ是促炎因子，并且小胶质细胞表面也有Aβ受体。在早期阿尔茨海默病中，小胶质细胞通过吞噬作用和产生Aβ降解酶清除Aβ。然而，随着阿尔茨海默病的进展，Aβ的累积刺激小胶质细胞产生促炎因子，这与神经退行性变相关。
两项系统评价，基于专家意见、耐受性、脑渗透以及临床前和早期研究数据，将米诺环素重新定位为开展临床研究的高优先级药物。米诺环素是一种抗炎四环素，可穿过血脑屏障并抑制促炎小胶质细胞。
在体外，米诺环素可以防止Aβ诱导的细胞凋亡，并防止Aβ纤维化。在转基因小鼠中，米诺环素可防止Aβ沉积和神经元死亡；减少Tau磷酸化和不溶性Tau聚集；下调诱导型一氧化氮合成酶、环氧化酶-2和Aβ前体蛋白剪切酶-1；在Aβ存在的情况下保护海马神经。在Aβ出现后给药，米诺环素能降低小鼠的白细胞介素和肿瘤坏死因子水平，以及降低大鼠的神经元死亡和学习缺陷。
发表在《JAMA Neurol》的该项研究，旨在确定米诺环素治疗24个月是否可以改善轻度阿尔茨海默病患者的认知和功能下降。
该双盲随机临床研究于2014年5月23日～2016年4月14日招募参与者，并且进行24个月的治疗和随访。这项多中心研究在英格兰和苏格兰的32家为痴呆症患者提供专业服务的记忆专科诊所进行。
筛查的886例患者中，554例诊断为轻度阿尔茨海默病（标准简易精神状态检查[sMMSE]评分≥24）的患者被随机分组。
在半析因设计中，按1:1:1的比例，将参与者随机分配至米诺环素（400mg/d或200mg/d）或安慰剂组，为期24个月。
主要结局测量指标为sMMSE评分和布里斯托日常生活活动量表（BADLS）评分下降，在意向治疗人群中使用重复测量回归进行分析。
544名符合条件的参与者（241名女性和303名男性）中，平均（SD）74.3（8.2）岁，平均（SD）sMMSE评分为26.4（1.9）。
完成米诺环素400mg治疗的参与者（28.8%[53∕184]）少于完成米诺环素200mg治疗（61.9% [112∕181]）或安慰剂（63.7% [114∕179]；p＜0.001）参与者，主要是因为胃肠道症状（400mg组中42例，200mg组中15例，安慰剂组中10例；p＜0.001）、皮肤不良反应（400mg组中10例，200mg组中5例，安慰剂组中1例；p = 0.02）和头晕（400mg组中14例，200mg组中3例，安慰剂组中1例；p = 0.01）。
24个月时，对于sMMSE而言，400 mg组（68.4%，119∕174）的评估率低于200mg组(81.8%，144∕176)和安慰剂组(83.8%，140∕167)。
24个月sMMSE评分减少，米诺环素组合组与安慰剂组相似（4.1 vs 4.3分）。米诺环素组合组的平均sMMSE评分比安慰剂组高0.1分（95%CI，-1.1～1.2；p = 0.90）。400mg组的平均sMMSE评分减少低于200mg组（3.3 vs 4.7分；治疗效果= 1.2；95%CI，-0.1～2.5；p = 0.08）。
24个月时，BADLS评分的恶化所有组相似：400mg组为5.7，200mg组为6.6，安慰剂组为6.2（治疗效果：米诺环素vs安慰剂= -0.53；95%CI，-2.4～1.3；p =0.57；米诺环素400mg vs 200mg = -0.31；95%CI，-0.2～1.8；p = 0.77）。在不同的患者亚组和调整缺失数据的敏感性分析中，结果相似。
由此，作者认为，在2年期间，米诺环素并未延迟轻度阿尔茨海默病患者认知或功能障碍的进展。该研究还发现，该人群对米诺环素400 mg的耐受性较差。
在纳入544名轻度阿尔茨海默病患者的随机临床试验中，与安慰剂相比，米诺环素治疗24个月并没有显著延迟功能和认知障碍的进展。
对于这一结果，研究人员认为以下3点可能解释其原因：
1、虽然阿尔茨海默病患者神经系统有炎性，证据良好，但这可能是对疾病病理特征的反应，而不是神经退行性变的重要因素，特别是在轻度阿尔茨海默病患者中。
2、即使神经退行性变因炎症而加速，但在该项研究中米诺环素的给药剂量可能活性不足，难以显示疗效。以往的动物实验中，米诺环素作为抗炎药和抗阿尔茨海默病药物，给药剂量均较高，通常相当于人类的每日3～7g，而研究参与者没有暴露于足够高的剂量。不过，上述研究显示，尽管平均治疗持续时间约为1年，但阿尔茨海默病患者对米诺环素400mg的耐受性不佳，较高剂量没有明显获益。因此，恐怕并不能使用更高剂量米诺环素来增强疗效。
3、米诺环素可能确实对阿尔茨海默病有一些疗效，但治疗效果太小，无法检测到。
总之，对于轻度阿尔茨海默病患者，米诺环素并不是一个合格的候选药物。
（选题审校：程吟楚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
JAMA Neurol. 2020 Feb 1;77(2):164-174
Minocycline at 2 Different Dosages vs Placebo for Patients With Mild Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31738372/