浅谈强直性脊柱炎相关生物制剂治疗进展
强直性脊柱炎（AS）传统治疗策略仅限于非甾体抗炎药、糖皮质激素等药物，然而临床中却存在着更精确、更高效治疗的需求。自从引入肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂（TNFi）以来，强直性脊柱炎的治疗发生了革命性的变化。随后，白介素（IL）-17抑制剂、IL-23抑制剂、Janus激酶（JAK）抑制剂的相继出现，为治疗强直性脊柱炎带来新希望。本文主要针对这些靶向精准治疗AS的相关药物进行综述。
01. TNFi
抗TNF抗体的结合可以阻断细胞因子与细胞受体的相互作用，从而防止关节软骨和骨的炎症和破坏。TNFi已被证明能有效改善AS患者的腰椎前凸畸形。目前可用于临床治疗AS的TNFi主要包括英夫利西单抗（infliximab，IFX）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）、戈利木单抗（golimumab，GOL）以及依那西普（Enbrel，ETN）等。
1.1 英夫利西单抗
IFX是一种针对IFX的嵌合单克隆免疫球蛋白G1（IgG1），它已被批准用于治疗免疫性炎性疾病。Rahman等人的研究使用IFX对389例AS患者进行治疗，结果显示在IFX队列中观察到基线病程显著减少，其中2005年~2008年、2009年~2012年、2013年~2015年的中位数分别为8.0年、3.5年、1.0年（P<0.001）；Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）评分逐渐降低，分别为6.3分、5.9分和5.1分（P<0.001）；医生总体评价（MDGA）评分也逐渐降低，分别为6.8分、6.1分和6.2分（P<0.001）；晨僵时间分别为78.4 min、66.7 min和46.9 min（P< 0.001） ；红细胞沉降率分别为26.9mm/h、20.2 mm/h和19.6 mm/h（P<0.003）；C反应蛋白分别为18.8mg/L、19.0mg/L和13.8mg/L（P=0.045）。随着时间的推移，IFX的治疗显著改善了疾病参数。
1.2 阿达木单抗
ADA是第一个对人TNF具有很高亲和力的完全人单克隆抗体，被批准用于治疗AS。Kobayashi等人的研究纳入403例AS患者，使用ADA治疗24周，评估患者的Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）评分变化以及药物不良反应。结果表明，在第12周和第24周，BASDAI评分分别为2.3分和2.4分，第12周较前减少1.9分，第24周减少2.0分（P< 0.0001）。安全性分析显示，其总体安全性良好，并与经ADA治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎患者的不良反应事件发生率相似。
1.3 戈利木单抗
GOL是一种完全人源性抗肿瘤坏死因子IgG1单克隆抗体。在活动性AS患者的3期GO-ALIVE试验中，随机接受GOL的患者中有73.3%达到了ASAS20 反应，而安慰剂患者则为26.2%；在第52周时，所有接受GOL治疗的患者中，分别有69.5%和56.2%的患者达到了ASAS20和ASAS40反应；接受GOL的患者的安全事件与治疗AS的其他TNFi一致。
1.4 依那西普
ETN是一种基因工程改造的二聚体融合蛋白，它可作为TNF-α的竞争性抑制剂。Maksymowych等人进行的为期48周的研究，采用ETN50 mg治疗脊柱关节炎患者，结果表明，在第12周，ETN组有33%的患者达到了主要终点ASAS40反应，显著高于安慰剂组（15%，P<0.01）；重要的是，与安慰剂组相比，ETN组患者第12周时骶髂关节和脊柱的MRI骨关节炎评分也有更明显的降低。Li等评价了ETN对89例活动期AS患者骨密度的影响，研究组给予ETN每周50mg皮下注射，疗程1年，用双能X线骨密度仪测定腰椎和股骨颈骨密度，用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测骨转换标志物血清Ⅰ型胶原C端肽和血清Ⅰ型前胶原N肽，结果发现，患者的脊柱和股骨颈骨密度较基线有明显改善。
尽管已有研究表明，TNFi可降低MRI检测到的骨关节炎症水平，但其也有一定的局限性。例如，20%~40%的患者对TNFi药物没有反应或不能耐受，从而突出了需要替代疗法的急迫性。而随着对AS免疫通路认识的加深，已经确定了一些有希望的治疗靶点，如IL-17。
02. IL-17抑制剂
IL-17是AS中最活跃的细胞因子之一，通过核转录因子-ƙB活化因子受体（RANK）直接促进破骨细胞生成，与TNF-α一起发挥作用，通过RANK-RANKL系统触发骨破坏，并通过表达Dickkopf相关蛋白1（Dkk1）抑制骨形成，从而抑制Wnt途径。IL-17具有双重作用，因为它不仅可以通过与TNF-α的互补作用促进骨破坏，而且可以促进炎症部位或暴露在机械应力下的骨形成。而其中最直接的方法是用抗IL-17的单克隆抗体干扰IL-17，其他的可能性是通过抗IL-17受体抗体或间接抑制IL-23来实现的。因此，IL-17通路为AS新疗法的开发提供了一个很有前途的靶点。
2.1 司库奇尤单抗
IL-17A是一种促炎细胞因子，其抑制剂司库奇尤单抗在减轻AS的症状和体征方面显示出显著的疗效。Marzo等对司库奇尤单抗进行了一项为期5年的Ⅲ期临床试验，共纳入219例活动性AS患者，使用司库奇尤单抗75mg或150mg治疗，每周1次，1个月之后改为每月1次。结果显示，司库奇尤单抗150mg、75mg和安慰剂在第16周时ASAS40的缓解率分别为36%、26%和11%。而针对未接受TNFi治疗的患者，司库奇尤单抗150mg、75mg和安慰剂治疗的患者ASAS20缓解率分别为68.2%、51.1%和31.1%。司库奇尤单抗是第一个在Ⅲ期临床试验中证明有效的抗IL-17A药物。在安全性方面，Baeten等人的研究显示，在使用司库奇尤单抗的前16周内，其感染率较安慰剂低。其中念珠菌感染率为每100例中有0.9例，而葡萄膜炎发病率为每100例中有1.4例。
2.2 依奇珠单抗
依奇珠单抗是一种IL-17A单克隆抗体，目前在国外批准的适应证为银屑病、银屑病关节炎、活动性AS。一项研究将341例活动期未接受过生物制剂治疗的AS患者，随机分为依奇珠单抗2周80mg、4周80mg、ADA2周40mg和安慰剂组。16周时，四组达到ASAS40的比例分别为52%、48%、36%和18%，依奇珠单抗组明显优于安慰剂组，这表明依奇珠单抗在改善AS的体征和症状方面是有效的。
2.3 比美吉珠单抗
比美吉珠单抗是一种在研新型人源化单克隆IgG1抗体，可有效中和IL-17A和IL-17F，起双重抑制剂的作用。目前，比美吉珠单抗的临床适应证包括银屑病、银屑病关节炎和AS（目前所有适应证均处于临床Ⅲ期研究）。一项为期48周的临床试验纳入303例中度至重度AS成年患者，在第12周时，接受比美吉珠单抗的患者中有47%的患者的症状至少改善40%，而接受安慰剂的患者中有13%达到主要治疗终点。由于药物作用机理相似，比美吉珠单抗的安全性与IL-17抑制剂司库奇尤单抗和伊克珠单抗相当。
2.4 尼塔奇单抗
尼塔奇单抗（Netakimab，NTK）是一种人源化靶向IL-17的嵌合型IgG1单抗，关于其对AS的疗效的临床研究正在进行中。一项纳入了89例活动期AS患者的研究，将患者随机分为皮下注射40mg、80mg或120mgNTK组及安慰剂组，每2周注射1次，直至第12周。结果显示，40mg、80mg和120mgNTK组在治疗16周后，ASAS20缓解率分别为72.73%、81.82%和90.91%，且未观察到剂量依赖性毒性或严重不良事件，而起效最快、安全性最好的最有效剂量是120 mg。目前NTK的临床开发将继续进行，有望在未来获得批准应用到AS的治疗中。
目前国际或国内建议将TNFi作为首选生物制剂，主要是因为与司库奇尤单抗等IL-17抑制剂相比，TNFi有更多的经验和更广泛的药物应用背景。但随着临床经验的扩大以及良好的比较和研究结果，情况可能会随着时间的推移而改变，预期针对IL-17的新药未来可能改变AS的治疗策略。
03. IL-23抑制剂
多项证据表明，IL-23是AS的一个很有前途的治疗靶点。瑞莎珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，Machado等人进行了瑞莎珠单抗治疗AS的相关临床研究，结果显示，与安慰剂相比，在第12周接受瑞莎珠单抗治疗的患者达到ASAS40应答的比例没有明显改善；40周较长时间的治疗也并没有显著提高ASAS40的达标率，这项研究的结果挑战了IL-23是AS发病机制和症状的相关驱动因素的观点。
04. JAK抑制剂
JAK通路是AS潜在的治疗靶点。酪氨酸激酶2（TYK2）、JAK1/2/3与信号转导和转录激活因子（STAT）是免疫细胞中支持和抗感染信号的中心传递者，因此，被认为是免疫调节的有趣靶点。
4.1 托法替布
托法替布是JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性。Van Der Heijde等人进行的一项为期16周的临床试验研究表明，与安慰剂相比，5mg托法替布（2次/d）具有一定的优越性，两组患者在12周后的ASAS20缓解率分别为63%和40%。既往研究表明，托法替布对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎性相关疾病有良好的治疗效果，但其对AS的临床疗效还需要进一步研究，未来有可能成为治疗AS的潜在靶向药物。
4.2 乌帕替尼
乌帕替尼是一种在研口服JAK1选择性抑制剂。美国食品药品监督管理局在2019年8月批准了乌帕替尼用于治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者。目前正在研究该药应用于银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和特应性皮炎等多种炎性疾病。相关研究表明，乌帕替尼15mg对非甾体抗炎药反应不足或禁忌证的活动期AS患者有效且耐受性良好，这些数据支持乌帕替尼治疗轴性脊柱关节炎的研究。
此外，JAK1/2抑制剂在癌症方面研究较多，Gu等的研究证明了IL-6在体内外可通过JAK-STAT3信号通路直接促进前列腺癌的转移，通过JAK1/2抑制剂AZD1480靶向JAK1/2可以有效抑制IL-6介导的前列腺癌转移，为进一步开发JAK1/2抑制剂治疗转移性前列腺癌提供了有力的理论依据。虽然目前针对JAK1/2与AS之间的研究较少，但JAK1/2抑制剂在其他疾病中的应用证据可为进一步研究JAK1/2抑制剂治疗AS提供新的方向。
05. 其他潜在靶向治疗药物
及其潜在治疗靶点
在早期活跃的骶髂关节炎中，T细胞和巨噬细胞在这些炎症中占主导地位，因此T细胞靶向免疫治疗在AS治疗中具有重要意义上。CD4 、CD25 调节性T细胞（Treg细胞）是一种表型和功能不同的淋巴细胞亚群，可预防多种自身免疫性疾病。与许多自身免疫性疾病一样，Treg细胞的功能缺陷被认为在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、AS等自身免疫或免疫介导的风湿病的发生和发展中起着相关的作用。
06. 小结
随着临床医生越来越多地了解量化疾病活动的重要性，并注重达到缓解或低疾病活动的目标，患者将获得更好的结果，而其他治疗策略也正在研究中。目前关于AS尚缺乏某种公认的能达到低疾病活动度、低花费、高安全性的治疗方案，但近年来随着诸多新的临床研究成果的出现，针对AS靶点研究的不断发展，使AS有了更加合理的用药依据，治疗更加个体化、精准化、高效化，极大地促进了AS的规范化治疗。
文章摘自：姜平,魏凯,金晔华,张润润,常岑,许林帅,何东仪.浅谈强直性脊柱炎相关生物制剂治疗进展[J].风湿病与关节炎,2021,10(07):60-64 69.
来源：骨学周讯