奥拉帕尼攻坚CRPC显疗效！

在前列腺癌中的最难处理的类型之一就是去势抵抗性前列腺癌（castrate-resistant prostatecancer，CRPC )。前列腺是性腺器官，该癌肿常见的治疗方式就是采用内分泌疗法（包括抗雄药物的撤退、抗雄药物的替换、改用雌激素等）阻断肿瘤细胞生长的性激素依赖通路，虽然部分患者可以短期内PSA出现下降，但均无明确证据表明可以给患者带来生存期的延长。而肿瘤在治疗过程中也逐渐会筛选出非激素依赖的细胞最终成为去势抵抗型前列腺癌（CRPC）。目前从国内外的研究、指南和文献来看，在去势抵抗阶段，联合去势治疗，可以给患者带来生存期延长。治疗选择主要有：口服阿比特龙、多西他赛化疗、或恩杂鲁胺（中国未上市）。在CRPC阶段，如不采取有效的治疗手段，自然病程的中位生存时间是12-18个月。且疾病进展会越来越快，如果越晚采取有效的治疗手段，疗效和预后也会越差。

2016年1月，FDA批准olaparib（Lynparza）作为BRCA1 / 2或ATM突变mCRPC患者的一种突破性治疗方案，该批准是基于TOPARP-A试验，该试验也被发表在权威杂志《新英格兰医学期刊》（New England Journal of Medicine）上。

TOPARP-A试验是一个多中心、单臂、开放标签的临床试验，招募了49名经过标准疗法治疗但无效的晚期前列腺癌男性患者，其中16例经基因检测发现BRCA1/2、ATM、或CHEK2等至少一个DNA修复基因突变。虽然患者整体的缓解率（ORR）为32.7%，但对于存在DNA修复缺陷的患者来说，奥拉帕尼的应答率接近90%（14/16）。不仅前列腺肿瘤的生长受到抑制甚至缩小，多数患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平也降到之前的一半以下，血液中循环肿瘤细胞计数也显示明显下降。总生存期长于同类患者预期的存活时间。该研究中14例患者主要存在着胚系基因突变、致病基因突变等。而存在体细胞基因突变的患者也有可能从PARP抑制剂中获益。因此该研究结果公布后，BBC称之为晚期转移性前列腺癌精准治疗的重大突破。

此外，还有一项III期临床试验（NCT02987543）正在进行，头对头比较奥拉帕尼和恩佐鲁胺或醋酸阿比特龙治疗mCRPC患者的疗效，这些患者都是激素药物治疗后进展，并且发生了同源重组修复基因突变。大约340名患者将分别以2：1的比例随机分配到奥拉帕尼组或恩佐鲁胺/阿比特龙组。，这项研究的试验结果预计将在2020年出现。

PARP抑制剂的组合拳

奥拉帕尼除了单药用于治疗前列腺癌，同时也开始联合内分泌治疗，免疫治疗和放疗等方式治疗前列腺癌。至于奥拉帕尼联合铂类化疗药物是否有协同作用，还有待研究。因为有证据表明，具有DNA修复缺陷的患者可能对卡铂等药物更敏感，而不是传统的化疗药物多西他赛。

今年的ASCO大会上就报道了一项采用PD-L1单抗durvalumab和奥拉帕尼联合治疗CRPC试验结果，结果显示：接受治疗的10例患者中，8例PSA（前列腺抗原）下降，其中5例下降幅度超过50%，分别达到99%、79%、73%、59%。中位PFS达到7.8个月。3/4级不良反应主要包括2例贫血、以及各1例的血小板减少、淋巴细胞减少、中性粒减少、恶心、疲乏、尿路感染及肺感染。呈现出非常良好的耐受性及临床抗癌活性。

另外大会还公布了另外一项随机II期试验设计，比较奥拉帕利olaparib或阿比特龙abiraterone + olaparib用于具有DNA修复缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）疗效，目前试验正在招募中，期待奥拉帕尼在前列腺癌有更好的数据结果。这些方法相结合是令人兴奋的。 我们认为这些药物可能与PARP有协同作用，希望组合将很快到来。

PARP抑制剂治疗前列腺癌患者，对前列腺癌的靶向治疗来说具有里程碑式的意义。 临床使用中，首先需要考虑哪些患者可以接受这些药物。截至目前为止，奥拉帕尼被FDA批准适应症如下：

• 治疗gBRAC突变且既往接受过≥3 种化疗治疗后疾病进展的晚期卵巢癌患者。

• 维持治疗对铂类药物化疗敏感的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者。

• 加速审批奥拉帕尼治疗胚系BRCA基因突变（gBRCAm）、HER2阴性的转移性乳腺癌患者，且患者之前接受过包括新辅助、辅助或者针对转移性乳腺癌的化疗治疗。

结合奥拉帕尼治疗BRAC突变的前列腺癌患者的临床试验结果，期待奥拉帕尼在临床应用也可以更上一层楼，也可以如pembrolizumab被FDA批准用于治疗MSI-H的所有实体瘤一样，在不久的将来，不管哪种癌症，只要携带BRCA基因突变，就有可能适用奥拉帕尼。

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