二代TKI获CDE优先审批，EGFR肺癌布局会变化吗？ / 开普饭

近期，CDE公示了第三十批拟纳入优先审评程序药品注册申请的名单，辉瑞的达克替尼（Dacomitinib）赫然在列，具体审评信息如下：

（资料来源于CDE官网）

达克替尼为何物？

EGFR突变的肺癌朋友都知道，EGFR分三代药物。目前一代的易瑞沙、特罗凯、凯美纳以及三代的9291大家都非常熟悉，应用广泛。但是一代与三代之间存在二代普及度弱一点。而其实二代也有自己的优势。典型药物就是阿法替尼。阿法替尼相较一代的可逆结合，对于EGFR-TKI的结合更强，不可逆，且除了能够抑制HER1（EGFR）外，还能抑制HER2，因此它的抗癌作用一开始是被赋予很大期许。也进行了一系列的LUX-LUNG试验，在Lux-lung3&6这两项研究的结果，也印证了人们的期望，特别是19del的腺癌亚组，两个研究的OS分别达到了33.3个月和31.4个月，对照的标准化疗组为21.1个月和18.4个月。但与一代TKI相比，PFS和OS虽有延长但无统计学差异。一度也成为“落寞”的TKI。但目前阿法替尼有着自己一些特殊的用途，如对于不常见突变的抑制作用，在HER2突变肺癌的抑制作用，最近在KRAS突变也表现出抑癌趋势。在鳞癌二线的使用。部分患者也会将其用在一代TKI耐药后无T790M时的尝试使用。

那我们今天介绍的达克替尼（dacomitinib），也就是患友常说的804（PF-804）。就是与阿法替尼类似的二代EGFR-TKI。下图是两药的分子结构（上为阿法）。

对比可知，达克替尼和阿法替尼的差别微小，双键的位置都没有变化，区别仅在于母环侧链和长链终端的结构。也许，正是这两处不同所导致的空间构象的差别，最终在结合时影响了同一部位共价键的结合效率。简单点说，dacomitinib在主体结构不变的情况下，更大程度的发挥了共价键的能力，失去不宜脱落。

达克替尼疗效如何？

结构什么都是虚的，看看实际临床效果怎么样。看一下其III期临床研究ARCHER1050试验，该试验头对头比较了达克替尼与一代吉非替尼一线治疗EGFR阳性的晚期NSCLC患者的临床疗效。试验结果在2017年和2018年ASCO中分别被报道，随小编一起围观。

试验设计

该试验入组452例EGFR阳性的晚期NSCLC患者，经随机分组至达克替尼组（45mg qd po）或吉非替尼组（250mg qd po），由于不确定dacominib透过血脑屏障的能力试验入组患者排除脑转移患者。主要研究终点是PFS。

试验结果

1.在总生存时间OS上，达克替尼组为34.1月：26.8个月，P=0.0438，存在统计学差异。30个月的OS率为56.2%：46.3%。长期优势也比较明显。

2.在中位耐药时间PFS上，达克替尼显著提高PFS，分别为 14.7个月：9.2个月，整整提高5.5个月。P＜0.0001。24个月的PFS率分别是30.6%：9.6%。优势明显。且该优势在早期6个月左右时即能表现出。

3.有效率ORR上，达克替尼组与吉非替尼组都不差，分别为74.9%：71.6%，P值为0.3883.无统计学差异。两者相当。但是药物疗效持续时间上达克替尼远优于吉非替尼，也直接影响了PFS。

4.不良反应：达克替尼组与吉非替尼表现出较为一致的安全性，dacomitinib组AE发生率为27.3%，吉非替尼组AE发生率为22.3%。腹泻、皮疹和粘膜炎的发生率dacomitinib高于吉非替尼，而吉非替尼的肝脏毒性发生率较高。治疗相关不良反应 dacomitinib 组9.3%，吉非替尼组4.5%。