EGFR神奇序贯，三代接一代再接三代，经典案例分享
靶向药物进展飞跃，然而耐药问题一直在困扰着医生和患友们，对于1代TKI耐药的患者若出现T790M突变，可以使用9291治疗。那么9291耐药后该如何是好呢？是否只能化疗呢？那不一定，下面的这篇案例中，患者在9291耐药后，出现了Leu792H突变，而非常见的C797S突变，此时患者采用一代的埃克替尼后扭转了耐药局势，最后一直服用9291，病情稳定至今。小编希望这篇案例可以给三代TKI耐药的Leu792H继发突变患者提供治疗思路。
初 诊
2015年4月，一名65岁男性在健康体检时，发现右肺下叶多处占位性病变，纵隔及双侧肺门淋巴结肿大。脑CT显示，左顶叶占位性病变。将右肺病灶进行活检，诊断为腺癌。随后患者进行基因检测，发现EGFR 19号外显子缺失，无T790M突变。因此，临床诊断为右肺下叶腺癌，伴双肺多处转移、脑转移和纵隔及双肺门淋巴结增大。
一线化疗，疾病进展
患者首先进行2个周期的培美曲塞+顺铂的一线治疗，到2015年6月化疗结束，患者复查发现右肺下叶肿块增大，同时纵隔、肺门淋巴结也增大，脑部病灶稳定控制。根据实体肿瘤的疗效评价标准 1.1 版，评价一线化疗的疗效为疾病进展。
埃克替尼二线治疗，缓解一段时间后，病情继续进展
2015年6月，患者开始埃克替尼二线治疗，在接下来治疗的8个月中，肺部病灶达到了部分缓解（PR），脑部病灶达到了完全缓解（CR）。2016年2月，右肺原发部位肿瘤增大，病情进展。
奥希替尼三线治疗，缓解10个月后，病情依旧进展
患者再次进行基因检测，发现T790M突变频率为4%，EGFR 19号外显子缺失频率为7%，因此患者于2016年3月进行AZD9291的三线治疗。用药缓解10个月后，2017年1月患者复查发现，右肺下叶出现明显提示“病情进展”的肿块，并伴发肺不张，脑部未见任何病灶。
化疗药物的四线治疗后，病情继续进展
随后，患者的第四线治疗选择2个周期的细胞毒性药物联合多西他赛，然而肺部原发肿瘤再次增大，脑内多发新生病灶，咳嗽咯血症状加重。2017年3月，临床评估为疾病进展。
出现Leu792H突变，再次使用埃克替尼作为五线治疗，病情显著缓解
2017年3月10日，患者再次基因检测发现，EGFR 19号外显子缺失频率为78.3%，T790 M突变频率为0.2%，而Leu792H突变频率为0.2%，未见C797S突变。临床鉴于化疗药物的耐药性、缺乏更有效的治疗选择以及EGFR 19号外显子的高频率缺失，研究者尝试再次使用埃克替尼作为挽救治疗。用药2个月后，颅内多处病灶明显消失，咳嗽咯血症状明显改善。
埃克替尼耐药后，基因检测发现Leu792H突变消失
因此患者继续服用埃克替尼，直到2017年11月30日，患者突然晕厥。脑部MRI显示肿瘤复发，左侧顶叶病灶增大，周围脑水肿严重，胸部CT显示右肺病灶进展。在对患者进行甘露醇脱水的对症治疗后，采用全脑放疗作为姑息治疗。2017年再次基因检测显示EGFR 19号外显子缺失频率为87.5%，t790m突变频率为9.4%，未出现Leu792H突变。
使用奥希替尼作为六线治疗，病情缓解，总生存期已达36个月并继续使用奥希替尼治疗
考虑到T790M突变频率的增加，2018年1月6日患者重新开始服用AZD9291作为六线治疗，用药1个月后，右肺病灶和脑部病灶均有缓解，CEA和CA72-4的水平均显著下降。患者目前仍在接受AZD9291的治疗，自我感觉良好，无不良反应，患者的总生存期已达到36个月，并仍在延长之中。
总 结
目前临床的常规思路仍固守有一代序贯三代的模式上，该篇的案例为大家展示了一种新的模式，三代+一代+三代，给了患者更长的生存期。有的朋友说，该例患者朋友的继发突变比较少见，会不会是个个案。但是9291耐药后的最常见的继发突变是C797S，发生率在15%-25%之间，针对C797S依然可以用一代药物完美抑制，这样的案例小编之前也曾报道过。因此三代序贯一代不是梦，关键很有可能再有机会序贯回三代。这种情况下的PFS和OS有多长，不禁让人期望，大家是否转变一下思路？！
参考文献：
Positive response to Icotinib in metastatic lung adenocarcinoma with acquiring EGFR Leu792H mutation after AZD9291 treatment: a case report
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