免疫联合策略绽放卵巢癌
目前关于卵巢癌的治疗，集中在手术和化疗，除此之外还有3种有前景的策略：抗血管生成疗法、PARP抑制剂和免疫疗法。昨天小编带大家一起学习了卵巢癌的靶向治疗，集中在抗血管和PARP抑制剂。今天我们看下免疫治疗在卵巢癌领域取得哪些进展？
众所周知免疫检查点抑制剂单药治疗在卵巢癌中的效果有限，为了增加免疫治疗反应，免疫单药联合策略便提上日程。免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗，免疫联合PARP抑制剂，以及免疫治疗、PARP抑制剂和抗血管生成药物的三重联合。说不多说，让我们一起围观吧.
最新版NCCN指南推荐卵巢癌患者行基因检测，检测指标如下：
1 NGS检测BRAC1/2体系突变
2. IHC方法检测D-MMR(MLH1,MSH2,MSH6和PMS2)或者PCR检测MSI指标
3. 考虑评估同源重组缺陷HRD
这些指标的检测指导卵巢癌患者如何用药。
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免疫单药治疗卵巢癌，疗效有限
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PD-L1单抗联合PARP抑制剂
1.Durvalumab+奥拉帕尼治疗BRCA突变的铂敏感晚期卵巢癌，有效率达到72%！
在2018SGO大会上，一项MEDIOLA的II期临床研究展示了durvalumab+奥拉帕尼治疗铂类敏感复发的BRCA突变晚期卵巢癌的临床数据，结果依然比较乐观。
研究入组要求：铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌，既往必须至少接受过2种治疗方案，有体系或胚系BRCA突变。
患者基本特征：32例患者入组，其中22例为BRCA1突变，10例为BRCA2突变。
接受治疗方案：奥拉帕利 300mg，bid，4周后序贯奥拉帕利300mg bid+ durvalumab 1500 mg IV q4w，直至病情进展。
研究结果：23名患者有效，整体有效率为72%（23/32），其中6名患者达到完全缓解，17名患者达到部分缓解。另有3名患者病情稳定，整体疾病控制率为81%。
2.niraparib联合pem治疗铂耐药复发卵巢癌,DCR为64%
卵巢癌患者入组要求：一线含铂方案化疗且疗效持续时间≥6个月患者，患者不再适合接受铂类治疗，既往治疗线数≤5线。
治疗方案：niraparib每日 200 mg，帕博利珠单抗200 mg静脉注射。
入组情况：主要研究终点为ORR。截至2018年1月入组患者62例，可评估疗效患者60例。中位年龄60岁，既往中位化疗线数2线(范围1～5)。无铂类治疗间期(PFI)<1个月占29%，PFI 1～6个月占50%，PFI≥6 个月占21%。
niraparib联合帕博利珠单抗治疗复发性卵巢癌，整体有效率为23%，疾病控制率64%。
无论铂敏感复发及铂耐药/抵抗复发卵巢癌均有临床获益，分别为31%、23%和24%。
在铂耐药/抵抗卵巢癌患者中，各个生物标记物亚型均有临床获益，包括tBRCAwt ORR为24%，HRDneg ORR为27%。
3.ANTHENA研究：Rucaparib+Nivolumab治疗一线含铂化疗进展的卵巢癌
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免疫联合化疗
1. II期研究：紫杉醇周疗联合pem治疗铂耐药复发卵巢癌，DCR为86.5%
结果筛查了55例患者，42例接受治疗，37例患者可评估疗效，目前还有10例正在治疗中。平均年龄63岁（39-77）。
有效率51.4%，疾病控制率86.5%
上述分析可见，紫杉醇周疗联合pembrolizumab治疗复发性卵巢癌，显示了疗效，并没有发现新的不良反应。
2.
实验回顾性分析了20名患有铂耐药性卵巢癌的患者的随访数据，这些患者在相关医院接受了纳武单抗临床试验。后续的数据包括治疗后的随访数据包括化疗方案、缓解率和总生存期。
结果：在20例患者中，2例对纳武单抗完全缓解（未应用其他化疗），且完全缓解后没有复发。其余18例则出现疾病进展。其中5例没有化疗，但接受了最佳的支持治疗，其余患者则在应用纳武单抗后接受PLD(n=4)，GEM(n=5)，CDGP(n=2)及其他化疗。其中2例部分缓解，1例疾病稳定，9例疾病进展及1例未评估。PLD、GEM、CDGP的最佳反应率/疾病控制率分别为50%/50%, 0%/20%, 50%/100%。
3. Durvalumab联合PLD，疾病控制率60%
一项在2018年ESMO大会上发表的正在进行中的Ⅰ/Ⅱ期多中心开放标签研究[17]，旨在评估聚乙二醇多柔比星脂质体PLD联合PD-L1单抗Durvalumab治疗铂类耐药性复发性卵巢癌(PROC)患者的安全性/耐受性和有效性。在该试验中，铂类耐药复发性卵巢癌患者每4周(Q4W)接受聚乙二醇多柔比星脂质体40 mg/m2 + Durvalumab 1500 mg。患者可接受多达12个周期的治疗，且获益者可选择继续接受Durvalumab治疗直至疾病进展或毒性不耐受。
该研究结果显示，受试者6个月PFS率为47.7% (CI = 33.1，60.9)，具体见图4，客观缓解率(CR或PR≥4周)为15%，疾病控制率(CR、PR或SD)为60%。
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免疫联合免疫
NRG-GY003研究：nivo±ipil治疗复发卵巢癌，ORR为34.1%
研究入组要求：所有患者必须接受至少3种治疗方案，且其中必须包含含铂的化疗。
患者基本特征：中位年龄62 岁, 82%是高级别浆液性卵巢癌，63%的无铂间歇期＜6个月。
分组治疗情况：
（1）49例分组至nivo单药组，接受nivo 3 mg/kg，Q2W，4周期，之后采用nivo单药每2周维持至42周期。
（2）51例患者分至联合治疗组，接受nivo 3 mg/kg+ipi 1 mg/kg ，Q3W ，4周期，随后nivo单药维持。
研究结果：nivo单药治疗组有效率为12.2%，联合治疗组有效率为34.1%。
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免疫新药治疗卵巢癌
1.Varlilumab联合nivolumab治疗卵巢癌，DCR49%
Varlilumab是抗CD27全人源单克隆抗体，首个T细胞刺激剂，用于晚期肿瘤。联合PD-1抑制剂能够更有效的对肿瘤进行抑制。
每2周接受纳武利尤单抗（1期试验：3 mg / kg; 2期试验：240 mg）的晚期难治性（抗PD-1 / L1初治）实体瘤患者（Q2W）。1期试验队列也接受0.1,1或10 mg / kg Q2W的Varli。2期试验队列接受Varli 剂量为3mg / kg Q2W（CRC和OVA），0.3mg / kg Q4W（OVA）或3mg / kg Q12W（OVA）。主要研究终点为安全性（1期试验）和总应答率ORR（2期试验）。
在49例（1期试验8例， 2期试验41例）可评估的OVA患者中，5例达到RECIST1.1部分应答（PR）（10％;所有2期试验），19例达到疾病稳定（SD）（39％; 1期试验6例, 2期试验13例）。Varli与纳武利尤单抗联用耐受性良好，没有毒性相加的证据。在OVA患者中，治疗引起显著的肿瘤变化，这与更好的预后相关。
2. SOV02研究：DCVAC / OvCA联合卡铂和吉西他滨，OS达35.5个月
今天在2019年第50届妇科肿瘤学会（SGO）年会上，公布了II期SOV02试验，该试验是一项开放性研究，71名复发性卵巢癌患者随机接受DCVAC / OvCA联合卡铂/吉西他滨（n = 39）或单独化疗（n = 32）。主要终点是无进展生存期（PFS）; 次要终点是总生存期OS，客观反应率ORR，免疫反应和不良事件发生频率（AE）。
实验结果
中位随访时间为36.6个月，DCVAC / OvCA联合化疗组对比化疗组，中位无进展生存期11.5个月vs10.1个月，无明显差异。
然而，中位总生存期OS显示DCVAC / OvCA联合化疗组与标准化疗相比显著增加，35.5个月vs22.1个月，延长了13.4个月！2年总生存率OS分别为72.4％和40.9％。死亡风险降低了62％。
安全性：II期试验的安全性均表现出极佳的耐受性。只有与化疗有关的不良反应；几乎没有与这种免疫疗法有关的严重不良反应。
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总 结
1.免疫药物单药后线治疗无选择的卵巢癌患者，疗效有限，8%-15%。PDL1表达、铂类敏感仍是正向预测指标。
2.免疫联合其他治疗是突破方向，如联合化疗、联合PARP抑制剂。
3.PD1/PDL1单抗联合PARP抑制剂是未来重要发展方向，各种组合方式已取得较好的临床试验结果，覆盖BRCA突变阴性/阳性、铂类耐药患者。值得期待。