肺癌二代靶药达克替尼用法汇总介绍

今天为大家介绍一下一种肺癌中大家尚不熟悉但是势头十足的TKI靶药达克替尼。它与阿法替尼同类原理，因此使用方法也较为丰富。

Dacomitinib(达克替尼)

达克替尼（Dacomitinib，PF-00299804）是是美国辉瑞公司研发的一种第二代、不可逆、表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），达克替尼是一种泛HER抑制剂，而且入脑效果较好。其靶点不仅有EGFR（HER1），而且还有HER2和HER4，也可能因为可以抑制多个HER家族的蛋白，所以展示出较好的疗效。与阿法替尼一样，是与EGFR激酶区发生不可逆结合，目前达克替尼还未上市。

今年4月初， FDA已受理达克替尼的新药申请，用于携带EGFR激活突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，FDA针对此次申请授予了优先审评资格；同时欧洲EMA也受理了该药的一份上市申请。此次达克替尼报产获得CDE优先审评，国内外同步上市可能性很大。

达克替尼：ARCHER-1050临床研究

Dacomitinib的新药申请，是基于III期ARCHER-1050临床研究结果。该研究在去年ASCO以及CSCO大会上被报道。是一项全球性、头对头研究，在携带EGFR激活突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中开展，评估了Dacomitinib vs gefitinib用于一线治疗的疗效和安全性。

本次研究纳入了452例具有EGFR突变（19外显子缺失或21外显子 L858R点突变±20 T790M突变）的IIIB/IV期或复发性且无中枢神经系统(CNS)转移的、没有经过系统性治疗的非小细胞肺癌患者， 随机均分到达克替尼组（45mg/天，n=227）和吉非替尼组（250mg/天，n=225）。由于治疗过程中的药物副作用，于是调整患者用药剂量。达克替尼组共有151例患者进行了药剂调整，第一次调整为30mg/日，第二次调整为15mg/日；而吉非替尼组只有18例，把250mg/日调整为了每2天250mg，主要研究终点是独立委员会评审的PFS，次要研究终点是ORR，研究者评审的PFS，反应持续时间DoR，总生存期OS以及不良反应。

结果显示，独立委员会评审的中位无进展生存期PFS为14.7个月，而吉非替尼是9.2个月。

研究者评审的数据，达克替尼的PFS为16.6个月，而吉非替尼为11个月。

PFS的亚组分析显示，对于亚洲患者来说，达克替尼展现出更好的疗效。

客观有效率ORR:达克替尼和吉非替尼的客观缓解率相似，分别为74.9%和 71.6%。

持续反应时间DoR:截至到2016年7月29日，接受达克替尼治疗患者的DoR为14.8个月；而接受吉非替尼治疗患者的DoR为8.3个月。

不良反应事件：达克替尼组最常见的3级及以上不良事件为腹泻、甲沟炎、痤疮样皮炎、口腔炎、食欲下降、体重减轻和皮疹,但未出现新的不良反应;而吉非替尼组为丙氨酸氨基转移酶升高、恶心和天门冬氨酸氨基转移酶升高。

达克替尼组腹泻、皮疹及口腔炎发生率较高，而吉非替尼组肝毒性较大。达克替尼组病人更难以耐受，剂量调整更为频繁。

OS：截至到2017年2月17号，在中位随访时间为 31.3个月里，与接受吉非替尼治疗的患者相比，达克替尼组患者的总生存期得到了显著提高，为34.1个月 vs 26.8个月；30个月的总生存率为56.2% vs 46.3%。

OS亚组分析显示，

1.达克替尼组19外显子缺失患者的OS为34.1个月，30个月的生存率为59.7%，但随着随访时间的延长，其优势越来越弱，到了约34个月时，吉非替尼组患者的总生存期反超了达克替尼组；

2. 21外显子L858R点突变患者的OS为32.5个月，30个月的生存率为51.6%；而吉非替尼组的OS为23.2个月，30个月的生存率为36.7%，但P>0.05,无统计学意义。

对于晚期EGFR突变阳性,尤其是21 外显子L858R突变非小细胞肺癌患者，与吉非替尼相比，达克替尼显著提高了患者的总生存期和无进展生存期，且安全性良好。

ARCHER-1050中国人群结果

2017年CSCO大会上，周清教授着重介绍了这项由吴一龙教授牵头的针对中国人群的ANCHER1050的临床试验结果。该试验纳入了231例中国患者。

PFS：独立评审委员会评审的数据，中国患者达克替尼的PFS为16个月，吉非替尼为9.2个月。疾病进展或死亡风险下降了49.3%。

研究者评审的数据，中国患者达克替尼的中位无进展生存期PFS为18.4个月，吉非替尼为11.1个月。

ORR：中国患者的缓解情况结果与全体人群结果相一致，达克替尼组与吉非替尼组有效率相似（76.3% & 71.8%）

DoR:中国患者达克替尼治疗组的DoR为15.6个月，而吉非替尼组的DoR为8.3个月。疾病进展或死亡风险下降了62.5%。

OS：亚洲人群中达克替尼组的OS为34.2个月，吉非替尼组OS为29.1个月。

达克替尼治疗20外显子插入突变的NSCLC

达克替尼作为泛HER的二代EGFR-TKI抑制剂，其靶点不仅有EGFR，而且还有HER2和HER4。之前的研究发现达克替尼治疗EGFR外显子19缺失或L858R突变的患者ORR为76％，PFS为18.2个月。针对EGFR 19DEL以及L858R突变的靶向药物比较多，但是除了常见突变外，EGFR还会发生20外显子（Exon20）插入突变，同样作为表皮生长因子家族的HER2，也容易发生20外显子（Exon20）的插入突变。针对这类突变，目前的研究还比较少。今天我们就分享达克替尼治疗EGFR基因20外显子插入突变，或者HER2基因20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者达到部分应答（PR）的临床试验。

治疗EGFR 20ins肺癌

本研究共治疗了57例非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 四名患者，均曾接受过吉非替尼或厄洛替尼治疗（2具有外显子19缺失，1具有外显子20插入，1突变状态未知），具有对PF299804的部分响应。对PF299804的反应持续时间为：12.3,18.9,54.1和86.7+周。其中两名PR患者有EGFR外显子19缺失突变，1名患者有外显子20插入突变（D770delinsGY），1名患者没有肿瘤组织。当然这一结果太薄弱有待进一步验证。但在20ins缺乏有效治疗的当下也不失为一个重要思路。

治疗HER2突变肺癌（含HER2 20ins）

招募了30名HER2突变体患者,其中26例患者为HER2突变的患者（25例患者为外显子20插入突变和1例患者为错义突变）和4例HER2扩增的肺癌患者。 HER2外显子20突变的肿瘤的26例患者中有3例患者具有部分反应PR，反应持续时间分别为3个月，11个月和14个月。 4例HER2扩增肿瘤患者未发生部分反应。 对于HER2突变患者，中位总生存期为dacomitinib开始后9个月，扩增时间为5至22个月。

20ins精准疗效分析

该研究检测了44例EGFR外显子20插入突变患者，以及47例HER2基因20外显子插入突变的患者。44名EGFR基因20外显子插入突变患者中19种不同的插入突变类型，最常见的是768位至770位氨基酸重复（D770_N771insSVD）,其次突变是767位到769位氨基酸重复（V769_D770insASV）,这两种突变占比达到了36%。

在这些EGFR基因20插入突变中，一名患者是D770delinsGY，该患者使用达克替尼治疗产生部分应答。HER2的外显子20插入突变类型较少，最常见的是772位到775位氨基酸重复（A775_G776insYVMA），该突变占比是68.8%。这些HER2突变的患者，使用达克替尼治疗，仅有两名患者产生部分应答，他们的突变形式是P780_Y781insGSP和M774delinsWLV。

达克替尼在肺癌的其他临床试验

  • ARCHER1002是一项单臂Ⅱ期研究，其目的在于研究达克替尼对既往接受过至少一次化疗或厄洛替尼失败的NSCLC（一线或二线）的疗效，实验没有达到研究终点。在KRAS及EGFR均野生型的患者中，其RRs为5%，PFS为8 weeks，OS为26 weeks。

  • ARCHER1028是一项随机Ⅱ期研究，其目的在于研究达克替尼和厄洛替尼对既往接受过一次或两次化疗失败的没有接受过TKI治疗的NSCLC。该研究达到了主要研究终点，达克替尼VS厄洛替尼，RRs：17% VS 5.3%，PFS：2.86m VS 1.91m。但总生存期无显著差异[5]。

  • BR.26研究在既往经至少一次化疗和一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂的标准疗法治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中开展，研究结果表明，与安慰剂相比，达克替尼未能显著延长总生存期（OS），未能达到研究的主要终点[6]。

  • ARCHER1009研究在既往接受过至少一次化疗的晚期非小细胞肺癌患者中开展，研究结果表明，与厄洛替尼相比，达克替尼未能显著改善疾病无进展生存期（PFS），未能达到研究的主要终点。

  • 目前，达克替尼治疗进展期脑转移肺癌患者的全球试验在进行中。期待其在脑转的治疗效果。

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