柳叶刀首报!首个无化疗PD1联合雷莫卢阿单抗治疗晚期经治肺癌,有效率可达30%!

近日 在柳叶刀杂志上公布了一项新的免疫联合方案的I期临床研究数据,该方案最大的特色,就是不含任何化疗药物。在经治(包含靶向耐药)的晚期非小细胞肺癌二线之后的用药有效率可以达到30%!虽然临床为I期、例数有限,但也为肺癌的无化疗免疫联合上开拓了新的临床思路。

临床前和临床证据表明,同时阻断VEGF受体-2 (VEGFR-2)及PD-1/PD-L1可增强抗原特异性T细胞迁移、抗肿瘤活性,并具有良好安全性。因此在这项横跨5个国家的多中心的Ia/b研究(国际试验注册号为NCT02443324)中,他们采用雷莫卢单抗 (IgG1 VEGFR-2拮抗剂)联合K药 (IgG4 PD-1拮抗剂)治疗经治的晚期胃或胃食管交界腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌患者。因最终有效率胃癌(7%)、尿路上皮癌(13%)非常有限,在这里着重介绍一下非小细胞肺癌的数据。

研究入组了27例经治非小细胞肺癌患者,其中48%的患者既往接受过一种方案的治疗,44%的患者接受过2种治疗方案的治疗,7%的患者接受过≥3线治疗方案的治疗。有2例患者分别为EGFR突变和ALK融合的靶药耐药的患者。所有的肺癌患者入组后均接受了K药 200mg d1+雷莫卢单抗 10mg/kg d1,每21天一次的治疗,直至病情进展。

最终结果显示,27例肺癌患者接受KR(K药+雷莫卢单抗)方案的有效率为30%,其中1例患者达到完全缓解,CR率为4%,7例患者达到部分缓解,PR率为26%。另外15例患者达到病情稳定SD,整体疾病控制率高达85%。仅3例患者进展,1例无法评估。

无进展生存期方面,6个月的PFS率为65%,12个月的PFS率为43%;总生存方面,6个月的OS为85%,12个月的OS为68%,18个月的OS为59%。

安全性方面,整体耐受度良好,所有患者接受了雷莫卢单抗中位7个月的治疗(3-16.8个月)及K药中位8.3个月的治疗(3.3.-23.7个月)。最常见的不良反应包括疲劳、甲减、高血压、腹泻、恶心、胃炎等,多为1-2级。

PD1联合雷莫卢单抗的联合初步有效率较高,安全性可靠,为肺癌患者后线无化疗方案的诞生奠定了基础。也是肺癌在基因突变靶向治疗之外的新的突破。无独有偶,这种以免疫为基础的无化疗方案的报道,在今年6月份的ASCO大会上也有所报道,且为我国国产药自创方案,原理以KR方案类似,采用国产的PD1(SHR-1210)联合阿帕替尼后线治疗EGFR/ALK突变阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌患者(摘要号为9112)

临床前研究提示PD-1单克隆抗体sHR-1210与VEGFR 2抑制剂阿帕替尼联合应用可显著提高抗肿瘤作用。该研究为开放多中心1/2期临床研究,采用国产PD1单抗SHR-1210联合口服阿帕替尼治疗晚期NSCLC患者。最终纳入96例EGFR和ALK突变阴性的晚期非鳞状非小细胞肺癌。23例患者既往接受过2种及以上治疗方案,73例患者接受过1种。患者中位年龄57岁,其中79.8%为男性,腺癌占比93.9%,吸烟患者占比56.7%。该研究分为初始组和扩展组,初始组接受2种剂量水平的阿帕替尼(250、375mg/d) + SHR-1210 (200mg, q2w),扩展组选用250mg阿帕剂量的治疗效果。在治疗前取组织或血液标本,检测Pd-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB),并与疗效进行相关性分析。

结果显示,在91例可评估患者的有效率ORR和疾病控制率DCR分别为29.7%和81.3%;血TMB (bTMB)检测在80/91例可评估患者中进行,以1.54 muts/Mb为高低分界点,发现高bTMB患者的ORR为50%(19/38)。截止2019年1月20日,20/27名应答者仍在接受治疗(见表)。

安全性方面,所有96名患者中,54名(56.2%)发生了等级≥3 TRAEs。2例及2例以上患者发生≥3级AEs,包括高血压、手足综合征、谷氨酰胺转移酶升高、蛋白尿、肝功能异常、碱性磷酸酶升高

摘要原文

SHR-1210联合阿帕替尼对非鳞状非小细胞肺癌具有良好的抗肿瘤活性,且安全性可接受,尤其是对bTMB高的患者,这对于标准治疗失败的患者提供了一种新的治疗选择。但还需要前瞻性研究验证临床结果和bTMB作为疗效的预测因素。

无论是K药+雷莫卢单抗、还是国产艾瑞卡联合阿帕替尼,都是PD1联合抗血管类药物的应用原理。在经治晚期非小细胞肺癌方面都达到的十分相似的有效率30%左右及疾病控制率80%以上。证实了此联合原理的方案的潜力。难道无化疗的免疫联合方案在肺癌领域也要诞生了?这将解放很多不愿接受化疗毒性的患者朋友,可期可贺。

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