Cancer Cell：探讨奥拉帕利和AZD1775如何正确给药毒性可控！

卵巢癌的患者朋友应该或多或少听说过AZD1775这个药，它是WEE1靶点抑制剂，该靶点参与细胞周期的调控。当细胞发生DNA损伤时，可以通过相关蛋白信号通路的激活和磷酸化激活WEE1，WEE1通过磷酸化阻断细胞进入有丝分裂，直到DNA损伤修复完成。我们认为采用药物抑制Wee1功能后，会使携带DNA损伤的细胞提前进入分裂期，DNA修复出现异常，最终DNA损伤増加，染色体分散存在、组蛋白组装异常，出现“有丝分裂灾难”，结果导致肿瘤细胞发生调亡。这是WEE1抑制剂AZD1775的作用机理。

在之前的研究中，我们一般将WEE1划为TP53的靶点。因为存在TP53失活性突变的肿瘤细胞更容易出现DNA损害，WEE1抑制剂更容易干扰和破坏癌细胞，达到治疗目的。所以也被人称之为TP53突变肿瘤的靶向药。

先回顾一下既往的研究数据。在既往一项纳入24例对一线治疗失败的、TP53突变的卵巢癌患者，接受AZD1775联合卡铂治疗，3周为一个疗程。最终疗效显示，在21可评估的患者中，总ORR为43%。中位PFS和总OS为5.3个月和12.6个月。疗效维持时间最长的病人，已经超过了42个月，目前依然未见肿瘤复发。

在2019ASCO上，也报道了这样一个临床研究。他们将铂类耐药的高级别浆液性卵巢癌患者以2:1的比例分组至AZD1775+吉西他滨组 或 吉西他滨单药组。结果显示，单药吉西他滨的中位PFS为3个月，而联合治疗组的中位PFS为4.6个月，延长了1.6个月，HR=0.55，进展风险降低了45%。可惜没有统计学上的差异。但是这也不失为卵巢癌患者的后线治疗选择，特别是TP53突变的患者。

因此，对于TP53突变的卵巢癌的部分患者，有的在尝试AZD1775的使用。但是对于该药到底如何使用大家仍然知之甚少。

而提起DNA修复，卵巢癌的患者不禁又会想到PARP抑制剂类的药物，如奥拉帕利、尼拉帕利，这些药物的作用机制也是抑制DNA的损伤修复造成肿瘤细胞的DNA物质的极度紊乱而诱导细胞死亡。那就有研究者大胆假设，二者联合会不会能够达到重度杀伤的作用呢，为此他们开展了一系列的临床前研究，即细胞和小鼠身上的研究。得到了很多有趣能为后续临床做指导的结论。

由于是基础研究，图和做法都比较复杂，在这里简单说一下结论。

1.PARP抑制剂和WEE1抑制剂同时使用，疗效不错，但活体小鼠贫血严重，耐受性差

2.PARP抑制剂和WEE1抑制剂顺序给药，疗效不减，耐受性明显增加。

      7天的PARPi ，7天的WEE1i，则让肿瘤减退到最少，耐受性也可。

具体：先进行7天的奥拉帕利治疗，再用7天的adavosertib（AZD1775），小鼠身上的卵巢癌肿块会出现持续的缩小，同时整个42天的治疗期间的小鼠的体重也保持了稳定，不像之前同时治疗时小鼠体重严重下降，这表明顺序治疗在小鼠体内没有实质的毒性。

研究者还在进行更为细致的用药使用方法探讨，继续关注！

参考文献：

1.Sequential Therapy with PARP and WEE1 Inhibitors

Minimizes Toxicity while Maintaining Efficacy