聚焦ASCO|肺癌领域LOXO-292、DS-8201、T-DM1重磅药物大放异彩
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最近在芝加哥召开的一年一度的美国临床肿瘤学会议（简称ASCO）无疑吸引了很多人的目光，在大会上公布的各项临床数据研究，基本代表了这一年肿瘤治疗的最新进展。我们今天就给大家介绍一下在NSCLC领域几个重磅药物：LOXO-292、DS-8201、T-DM1的研究进展和成果。
LOXO-292|RET靶向药，总缓解率77%！
昨天，ASCO大会上首次公布抗癌新药LOXO-292的Ⅰ期试验数据，引起极大反响。新药LOXO-292是一个具有高度选择性的RET抑制剂，在临床前试验中能有效地抑制RET基因的融合与突变。而RET是一个癌症驱动基因，突变会导致RET信号通路的过度活跃，引起不受控的细胞增长。在非小细胞肺癌中，约有2%患者存在RET基因与KIF5B基因融合。
LOXO-292临床试验LIBRETTO-001数据
临床设计
共有82名患者接受了7组LOXO-292治疗，剂量范围从每天20mg到240mg，每天两次。该研究招募的患者均为RET融合阳性癌症患者或RET突变患者。为RET融合阳性包括38例NSCLC患者，9例甲状腺乳头状癌，2例胰腺癌。RET突变组仅包括甲状腺髓样癌患者（n = 29）。
结果
在带有RET融合变异的患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%，其中非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。这款新药还展现出了持久的疗效。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经超过了10个月。
在副作用方面，82位患者的副作用统计结果：几乎所有的副作用都是1-2级，基本不太需要药物处理，唯一的三级副作用是呼吸困难，发生的比例只有1%。
从目前试验数据和结果看来，Loxo-292 安全性及耐受性良好，对于RET基因突变和基因融合患者表现出强大的抗肿瘤活性，即使先前接受过治疗，也可表现出独立的活性。虽然目前这个药物还没有上市，但是是非常值得期待的。
DS-8201|ORR49.3％，86.3％受试者出现肿瘤缩小
DS-8201是一个新型抗肿瘤药物——抗体偶联药物，简称ADC。ADC是一类癌症靶向药，可以通过连接与癌细胞上的特异性靶标结合的单克隆抗体，向癌细胞递送细胞毒性化疗（有效载荷）。DS-8201通过一个四胎接头，将人源化HER2抗体与一种新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷连接。与传统化疗相比，它可以靶向并在癌细胞内递送化疗，从而减少细胞毒性有效载荷（或化疗）的全身暴露。
DS-8201临床试验NCT02564900数据
临床设计
本Ⅰ期研究评估了DS-8201在晚期/不可切除或转移性实体瘤患者中的效果，这些患者对标准治疗耐药或不耐受。该研究剂量递增阶段的主要终点是DS-8201的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量。 试验纳入了T-DM1治疗后的HER2+乳腺癌，曲妥珠单抗治疗后的HER2+胃癌，HER2低表达（IHC 1+或2+，ISH-）的乳腺癌和其他表达HER2（IHC≥1+）的实体瘤患者。共218名受试者接受DS-8201a治疗，接受的DS-8201a剂量均≥1 mg / kg；其中200例接受的剂量为5.4 或 6.4 mg/kg。患者中位年龄为59岁，平均之前接受过4个方案的前线治疗。在数据截止时，121/200（60.5％）受试者仍在治疗中，这部分患者的中位持续治疗时间为10.3个月。
结果
对34例HER2低表达转移性乳腺癌患者的亚组分析显示，使用DS-8201的患者的总体缓解率（ORR）为50.0％，疾病控制率为85.3％；对99例接受过T-DM1、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的亚组分析显示，使用DS-8201的ORR为54.5％，疾病控制率为93.9％；在HER2阳性的胃癌和其它实体瘤（包括结直肠癌和非小细胞肺癌）中，也观察到DS-8201的缓解和疾病控制。DS-8201a在多种肿瘤类型（包括非典型HER2表达的实体瘤）中具有高ORR，显示出抗肿瘤活性，并且在经过多线治疗的受试者中显示出持久的反应。
副作用方面DS-8201a的安全性可管理，患者常见的不良事件包括恶心、食欲下降和呕吐，不良事件发生率为98.8%，其中50.2%≥3级，尤其要警惕间质性肺病和肺炎。
总得来说DS-8201a在经过多线化疗的多种肿瘤患者中，表现出了抗肿瘤活性，ORR和持续反应率均较高，然而副作用较大，需要注意肺炎和间质性肺病。目前DS-8201a治疗HER2过表达或HER2突变的非鳞非小细胞肺癌的II期临床试验已经启动。
T-DM1|ORR达43%，FPS达7个月
曲妥珠单抗抗体-药物偶联物(ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)是一种靶向HER2的抗体偶联药物，目前已经被批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者，此外，将其用于HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC）疗效也已在去年ASCO大会公布，客观缓解率为44%，持续有效时间达5个月。今年的ASCO大会上公布了该药物用于HER2扩增癌症的疗效。
T-DM1临床试验NCT02675829数据
临床设计
本研究主要研究终点为T-DM1在治疗HER2阳性肿瘤患者中的ORR。该研究招募的患者均为HER2阳性肿瘤患者，共有62名患者接受了治疗，患者中位年龄为63岁。接受剂量为3.6mg/kg，每三周一次。
结果
对HER2扩增肺癌亚组进行分析，使用T-DM1后患者总缓解率达43%，无进展生存期达7个月，中位持续缓解时间达5个月。HER2的扩增倍数与疗效的关系：13名反应者中位扩增倍数为8.12；26名疾病稳定/疾病进展患者中位扩增倍数为4.4。有反应者的扩增倍数显著高于无反应患者。
T-DM1药物安全性良好，与治疗相关的不良事件较少。1例患者出现3级血小板减少，1例患者出现3级发热性中性粒细胞减少，没有治疗相关的死亡事件。而且不同的HER2扩增检测方法有较好的一致性。下一代测序（NGS），荧光原位杂交（FISH+）和免疫组织化学（IHC 3+）以及HER2蛋白质谱分析均能很好地预测T-DM1的疗效。