MSS型患者就无缘PD1?!NO,国内专家这样用,免疫疗效亦可观!

MSI/MMR是免疫治疗的预测指标。以结直肠癌为主的消化道肿瘤一旦发现有MSI-H(高度微卫星不稳定型)或dMMR(错配修复缺陷),用PD1/PDL1治疗就会有明显的效果。然而,有MSI-H/dMMR的结直肠癌患者只占了15%,而大部分患者属于免疫不敏感的MSS/pMMR(微卫星稳定/无错配修复缺失),那这些患者就直接无缘免疫治疗了吗?并不是!我们国内就有专家成功用PD1治疗MSS/pMMR型患者,一起来看看实况。

一、O药+瑞戈非尼双强组合突破MSS/pMMR结直肠癌治疗难点,国内已有真实成功案例!

目前,国外用PD1联合方案治疗MSS/pMMR型肿瘤已经取得了不少成功,最经典的就是在今年6月ASCO(美国临床肿瘤学会)年会上公布的PD1单抗O药(nivolumab,Opdivo)联合瑞戈非尼REGONIVO研究结果。该1b期研究一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者,其中胃癌和结肠癌各25例,既往接受的中位治疗线数为3线(2-8),入组后接受O药+瑞戈非尼治疗,在剂量递增阶段评估最大耐受剂量,分为3组:

①瑞戈非尼80mg/d,21天一周期,停药7天;

②瑞戈非尼120mg/d,21天一周期,停药7天;

③瑞戈非尼160mg/d,21天一周期,停药7天。

三组均联合nivolumab 3mg/kg q2w。

纳入的患者中,有96%既往接受过抗血管治疗,14%既往接受过PD1/PDL1单抗治疗,98%患者为MSS型,PDL1表达阳性患者占了41%。

结果显示,总人群的ORR(客观有效率)为40%,DCR(疾病控制率)达到88%。结直肠癌患者中,总体ORR为36%,MSS型患者的ORR为33%。胃癌患者中,ORR为44%,所有肿瘤缓解的患者都为MSS型。

总体中位PFS(无进展生存期)为6.3月,结直肠癌的中位PFS为6.3月,胃癌的中位PFS为5.8月。

总人群的中位DOR(治疗持续时间)为6.1个月。截至数据分析,有21例患者仍在持续治疗中。

安全性方面,所有3级及以上的AE(不良反应)发生率为40%,包括掌-足底红觉(10%)、高血压(4%)、皮疹(12%)、蛋白尿(12%)、肝功异常(6%)、腹泻(2%)和血小板减少(2%)。

在19例有效的患者中,所有均为男性,有3例既往用过O药治疗,6例既往至少接受过四种治疗方案,PDL1表达与疗效似乎无直接关系。具体疗效及PFS如下表。

REGONIVO研究得出结论,对于多线耐药的难治性结直肠和胃癌患者,尽管大部分是MSS型(免疫不获益型),用O药联合瑞戈非尼的挽救行治疗总体有效率仍然可以达到40%之高,控制率88%,这种无化疗方案的疗效确实令人满意,且双药都已经在国内上市,药物可及,临床使用前景非常不错。

果不其然,上海市长征医院臧远胜主任用该方案成功治疗了MSS型晚期结直肠癌患者,再次印证了这方案的有效性。该64岁男性直肠癌患者,于2017年9月行腹腔镜下直肠癌根治术(Dixon)+末端回肠造口术,术后进行8周期CapeOX(奥沙利铂+卡培他滨)辅助化疗。2018年9月该患者出现肺转移,基于XELIRI(卡培他滨+伊立替康)方案治疗4周期。2018年12月患者出现肝转移,给予FOLFOX6(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)化疗,同时进行肝穿刺活检结果为MSS/pMMR型伴KRAS突变,加用贝伐珠单抗,3周后疾病进展。

2019年2月,患者三线使用瑞戈非尼治疗(按ReDOS递增给药),1个月后疗效评价为疾病稳定SD(按RECIST1.1标准增大13.1%)。

上图为2019年2月中旬CT结果

上图为2019年3月下旬CT结果

2019年4月10日,患者在瑞戈非尼80mg 3w/1w的基础加上O药200mg q2w,O药使用4周期后评估发现肿瘤缩小。8月16日随访CT显示,肿瘤较前明显缩小(从5月24日的29.6mm最大直径缩小到了1.31mm),瑞戈非尼+O药作为四线治疗成功挽救了这例MSS型患者,疗效显著,可喜可贺。

目前,找药宝典也与臧教授形成合作,每周四上午将在长征医院举办义诊活动,有意报名的病友可在文末扫码咨询管理员。

二、免疫+放疗治疗MSS/pMMR患者,互补单方案疗效不足

从理论上,放疗导致的细胞死亡会释放细胞内物质,从而激活抗原呈递细胞触发免疫反应。因此,放疗联合PD1可以起到增敏免疫疗效的作用。目前也有多个PD1+放疗治疗MSS/pMMR型肿瘤的临床案例报道,小编举一个典型的。

一52岁晚期肝内胆管癌患者,组织检测显示TMB为1.2mut/Mb,属于MSS/pMMR型,PDL1表达<1%。针对肝右叶病灶,患者接受射波刀(立体定向放疗,SBRT)55Gy/5F治疗,并接受O药200mg q2w给药15周期。放疗+O药治疗1个月后,MRI显示局部照射肝内病灶明显坏死明显,同时肝门和腹膜后淋巴结转移灶体积缩小。有放疗及无放疗病灶持续减小并从2到8月一直持续稳定。PET-CT显示,相比治疗前,治疗5个月后病灶的代谢活性明显减弱。随后,患者还接受了阿帕替尼和仑伐替尼治疗。本患者使用了SBRT+O药后,放疗局部病灶减小了38.9%,无化疗处病灶在联合治疗13个月后减小了36.7%-47.8%,达到部分缓解PR(总直径减小了40.9%)。治疗过程中,未观察到明显的毒副反应。

除了以上案例,今年ASCO大会还报道了双免疫联合放疗治疗MSS型晚期结直肠癌的II期研究结果。该研究纳入了40例既往化疗进展的MSS型(参考免疫组化结果)结直肠癌患者,使用O药+伊匹单抗(CTLA4抑制剂)联合放疗治疗。

结果显示,总体ORR为10%,调整后人群的ORR为15%,DCR为37%。中位OS(总生存期)分别为7.6(总人群)和13.3(调整后)个月。50%患者出现3级及以上AE。研究结果提示,双免疫+放疗治疗MSS型结直肠癌患者有一定的疗效,但安全性应留意。

此外,放疗+免疫组合在MSS早期结直肠癌的术前新辅助治疗中也展现了满意的疗效。在名为Voltage的1/2期研究中,分别入组了3和41例MSS患者,术前接受放化疗+5周期O药治疗。

1期研究中,3例入组患者都接受了完整的O药治疗,之后接受根治性手术,无剂量限制性AE发生。

2期研究的pCR率(病理完全缓解率)达到30%,共38%患者获得重大病理缓解。中位RFS(无复发生存期)和OS未达到。

亚组分析发现,对于PD-L1表达大于1%且CD8/eTreg比例大于2的患者,pCR率达到83%。PD-L1表达和CD8/eTreg比例可能对O药的疗效有预测作用。

三、双免疫组合登场,高TMB可获得生存延长

在今年ASCO GI大会上还报道了双免疫联合治疗结直肠癌的方案。该研究纳入180例既往治疗标准无效的晚期结直肠癌,按照2:1随机接受PDL1单抗I药(durvalumab,imfinzi)+tremelimumab(CTLA4抑制剂)+最佳支持治疗(BSC)vs BSC。

结果显示,双免疫组的DCR为23%,BSC组的DCR为7%。两组的中位OS分别为6.6 vs 4.1个月,中位PFS为1.8 vs 1.9个月。这也是首个免疫治疗在未进行dMMR筛选的结直肠癌患者中获益的研究。

亚组分析发现,在TMB≥28时,双免疫治疗的OS明显优于BSC(HR=0.34),有生存获益。另外,TMB高的患者仅用BSC时的预后更差。

四、免疫+化疗

最后,对于MSS/pMMR患者,还有PD1+化疗的方案可供选择。一项早期研究纳入了30例未经治疗的晚期结直肠癌患者,使用K药+mFOLFOX6进行治疗,其中22例为pMMR。

结果显示,该方案一线治疗的ORR为53.3%,DCR为100%。1例dMMR患者治疗2个月后进行手术切除,获得pCR。3-4级AE发生率为36.7%。

总结分析

纵观以上各种治疗方案,对于MSS及pMMR晚期结直肠癌患者,目前研究数据最好的组合就是O药+瑞戈非尼,多线耐药患者的ORR仍可以达到33%,实至名归的强强联合。此外,放疗与PD1结合也非常具有治疗潜力,或是下个突破口。

随着医学的进步,通过巧妙的联合方案,药物之间互补成功突破了MSS/pMMR免疫不获益的难关,为广大病友提供高效新策略。

参考文献:

1.上海长征医院肿瘤科臧远胜主任疑难肿瘤团队王湛教授提供PPT

2.2019 ASCO

作者:王湛、上海长征医院肿瘤科臧远胜主任疑难肿瘤团队;找药宝典医学部。

(0)

相关推荐