MSS型患者就无缘PD1？！NO，国内专家这样用，免疫疗效亦可观！
MSI/MMR是免疫治疗的预测指标。以结直肠癌为主的消化道肿瘤一旦发现有MSI-H（高度微卫星不稳定型）或dMMR（错配修复缺陷），用PD1/PDL1治疗就会有明显的效果。然而，有MSI-H/dMMR的结直肠癌患者只占了15%，而大部分患者属于免疫不敏感的MSS/pMMR（微卫星稳定/无错配修复缺失），那这些患者就直接无缘免疫治疗了吗？并不是！我们国内就有专家成功用PD1治疗MSS/pMMR型患者，一起来看看实况。
一、O药+瑞戈非尼双强组合突破MSS/pMMR结直肠癌治疗难点，国内已有真实成功案例！
目前，国外用PD1联合方案治疗MSS/pMMR型肿瘤已经取得了不少成功，最经典的就是在今年6月ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上公布的PD1单抗O药（nivolumab，Opdivo）联合瑞戈非尼REGONIVO研究结果。该1b期研究一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，其中胃癌和结肠癌各25例，既往接受的中位治疗线数为3线（2-8），入组后接受O药+瑞戈非尼治疗，在剂量递增阶段评估最大耐受剂量，分为3组：
①瑞戈非尼80mg/d，21天一周期，停药7天；
②瑞戈非尼120mg/d，21天一周期，停药7天；
③瑞戈非尼160mg/d，21天一周期，停药7天。
三组均联合nivolumab 3mg/kg q2w。
纳入的患者中，有96%既往接受过抗血管治疗，14%既往接受过PD1/PDL1单抗治疗，98%患者为MSS型，PDL1表达阳性患者占了41%。
结果显示，总人群的ORR（客观有效率）为40%，DCR（疾病控制率）达到88%。结直肠癌患者中，总体ORR为36%，MSS型患者的ORR为33%。胃癌患者中，ORR为44%，所有肿瘤缓解的患者都为MSS型。
总体中位PFS（无进展生存期）为6.3月，结直肠癌的中位PFS为6.3月，胃癌的中位PFS为5.8月。
总人群的中位DOR（治疗持续时间）为6.1个月。截至数据分析，有21例患者仍在持续治疗中。
安全性方面，所有3级及以上的AE（不良反应）发生率为40%，包括掌-足底红觉（10%）、高血压（4%）、皮疹（12%）、蛋白尿（12%）、肝功异常（6%）、腹泻（2%）和血小板减少（2%）。
在19例有效的患者中，所有均为男性，有3例既往用过O药治疗，6例既往至少接受过四种治疗方案，PDL1表达与疗效似乎无直接关系。具体疗效及PFS如下表。
REGONIVO研究得出结论，对于多线耐药的难治性结直肠和胃癌患者，尽管大部分是MSS型（免疫不获益型），用O药联合瑞戈非尼的挽救行治疗总体有效率仍然可以达到40%之高，控制率88%，这种无化疗方案的疗效确实令人满意，且双药都已经在国内上市，药物可及，临床使用前景非常不错。
果不其然，上海市长征医院臧远胜主任用该方案成功治疗了MSS型晚期结直肠癌患者，再次印证了这方案的有效性。该64岁男性直肠癌患者，于2017年9月行腹腔镜下直肠癌根治术（Dixon）+末端回肠造口术，术后进行8周期CapeOX（奥沙利铂+卡培他滨）辅助化疗。2018年9月该患者出现肺转移，基于XELIRI（卡培他滨+伊立替康）方案治疗4周期。2018年12月患者出现肝转移，给予FOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）化疗，同时进行肝穿刺活检结果为MSS/pMMR型伴KRAS突变，加用贝伐珠单抗，3周后疾病进展。
2019年2月，患者三线使用瑞戈非尼治疗（按ReDOS递增给药），1个月后疗效评价为疾病稳定SD（按RECIST1.1标准增大13.1%）。
上图为2019年2月中旬CT结果
上图为2019年3月下旬CT结果
2019年4月10日，患者在瑞戈非尼80mg 3w/1w的基础加上O药200mg q2w，O药使用4周期后评估发现肿瘤缩小。8月16日随访CT显示，肿瘤较前明显缩小（从5月24日的29.6mm最大直径缩小到了1.31mm），瑞戈非尼+O药作为四线治疗成功挽救了这例MSS型患者，疗效显著，可喜可贺。
目前，找药宝典也与臧教授形成合作，每周四上午将在长征医院举办义诊活动，有意报名的病友可在文末扫码咨询管理员。
二、免疫+放疗治疗MSS/pMMR患者，互补单方案疗效不足
从理论上，放疗导致的细胞死亡会释放细胞内物质，从而激活抗原呈递细胞触发免疫反应。因此，放疗联合PD1可以起到增敏免疫疗效的作用。目前也有多个PD1+放疗治疗MSS/pMMR型肿瘤的临床案例报道，小编举一个典型的。
一52岁晚期肝内胆管癌患者，组织检测显示TMB为1.2mut/Mb，属于MSS/pMMR型，PDL1表达＜1%。针对肝右叶病灶，患者接受射波刀（立体定向放疗，SBRT）55Gy/5F治疗，并接受O药200mg q2w给药15周期。放疗+O药治疗1个月后，MRI显示局部照射肝内病灶明显坏死明显，同时肝门和腹膜后淋巴结转移灶体积缩小。有放疗及无放疗病灶持续减小并从2到8月一直持续稳定。PET-CT显示，相比治疗前，治疗5个月后病灶的代谢活性明显减弱。随后，患者还接受了阿帕替尼和仑伐替尼治疗。本患者使用了SBRT+O药后，放疗局部病灶减小了38.9%，无化疗处病灶在联合治疗13个月后减小了36.7%-47.8%，达到部分缓解PR（总直径减小了40.9%）。治疗过程中，未观察到明显的毒副反应。
除了以上案例，今年ASCO大会还报道了双免疫联合放疗治疗MSS型晚期结直肠癌的II期研究结果。该研究纳入了40例既往化疗进展的MSS型（参考免疫组化结果）结直肠癌患者，使用O药+伊匹单抗（CTLA4抑制剂）联合放疗治疗。
结果显示，总体ORR为10%，调整后人群的ORR为15%，DCR为37%。中位OS（总生存期）分别为7.6（总人群）和13.3（调整后）个月。50%患者出现3级及以上AE。研究结果提示，双免疫+放疗治疗MSS型结直肠癌患者有一定的疗效，但安全性应留意。
此外，放疗+免疫组合在MSS早期结直肠癌的术前新辅助治疗中也展现了满意的疗效。在名为Voltage的1/2期研究中，分别入组了3和41例MSS患者，术前接受放化疗+5周期O药治疗。
1期研究中，3例入组患者都接受了完整的O药治疗，之后接受根治性手术，无剂量限制性AE发生。
2期研究的pCR率（病理完全缓解率）达到30%，共38%患者获得重大病理缓解。中位RFS（无复发生存期）和OS未达到。
亚组分析发现，对于PD-L1表达大于1%且CD8/eTreg比例大于2的患者，pCR率达到83%。PD-L1表达和CD8/eTreg比例可能对O药的疗效有预测作用。
三、双免疫组合登场，高TMB可获得生存延长
在今年ASCO GI大会上还报道了双免疫联合治疗结直肠癌的方案。该研究纳入180例既往治疗标准无效的晚期结直肠癌，按照2:1随机接受PDL1单抗I药（durvalumab，imfinzi）+tremelimumab（CTLA4抑制剂）+最佳支持治疗（BSC）vs BSC。
结果显示，双免疫组的DCR为23%，BSC组的DCR为7%。两组的中位OS分别为6.6 vs 4.1个月，中位PFS为1.8 vs 1.9个月。这也是首个免疫治疗在未进行dMMR筛选的结直肠癌患者中获益的研究。
亚组分析发现，在TMB≥28时，双免疫治疗的OS明显优于BSC（HR=0.34），有生存获益。另外，TMB高的患者仅用BSC时的预后更差。
四、免疫+化疗
最后，对于MSS/pMMR患者，还有PD1+化疗的方案可供选择。一项早期研究纳入了30例未经治疗的晚期结直肠癌患者，使用K药+mFOLFOX6进行治疗，其中22例为pMMR。
结果显示，该方案一线治疗的ORR为53.3%，DCR为100%。1例dMMR患者治疗2个月后进行手术切除，获得pCR。3-4级AE发生率为36.7%。
总结分析
纵观以上各种治疗方案，对于MSS及pMMR晚期结直肠癌患者，目前研究数据最好的组合就是O药+瑞戈非尼，多线耐药患者的ORR仍可以达到33%，实至名归的强强联合。此外，放疗与PD1结合也非常具有治疗潜力，或是下个突破口。
随着医学的进步，通过巧妙的联合方案，药物之间互补成功突破了MSS/pMMR免疫不获益的难关，为广大病友提供高效新策略。
参考文献：
1.上海长征医院肿瘤科臧远胜主任疑难肿瘤团队王湛教授提供PPT
2.2019 ASCO
作者：王湛、上海长征医院肿瘤科臧远胜主任疑难肿瘤团队；找药宝典医学部。