肝性脑病的治疗方法

(一)治疗
由于肝性脑病的病因、发病机制及临床表现异常复杂，因此，对于本病的治疗，应以祛除诱因、维持机体内环境稳定、降低血氨、纠正氨基酸比例失调、对症治疗及防治并发症等综合治疗措施为主，必要时行人工肝支持或肝移植治疗。
1.祛除诱因 许多因素可促发或加剧肝性脑病，多见于慢性肝病患者。对能找到诱发因素者，力争及早祛除和防治诱因：
(1)预防并及时治疗消化道出血：预防门静脉高压症并上消化道出血最根本的办法是降低门静脉高压或治疗食管胃底静脉曲张，一旦出现上消化道出血应及时给予止血(参见《门静脉高压症》)，并及时清除胃肠道积血。
(2)预防和控制各种感染：如肠道感染、原发性细菌性腹膜炎、坠积性肺炎、褥疮感染及败血症等，常是肝性脑病的重要诱因，应及时合理地给予抗感染治疗。
(3)防治便秘可给予乳果糖、山梨醇、果导、番泻叶、大黄、山梨醇、硫酸镁等酌情口服，也可给予甘油/氯化钠(开塞露)塞肛，必要时给予清洁灌肠。
(4)预防和纠正电解质及酸碱平衡紊乱。
(5)慎用镇静药，禁用含硫、含氨药物，严禁大量放腹水，减少手术、创伤及利尿过多等，祛除医源性因素。
2.维持机体内环境稳定
(1)饮食及营养：每天给予5022.6～6696.8kJ(1200～1600千卡)热量，1500～2000ml液体量，可通过饮食、胃管给予，也可静脉补充，以维持机体的基本营养代谢所需，对维持正氮平衡极为重要。在保证足够热量的同时补充维生素、微量元素等。要严格限制蛋白质的摄入，旨在减少氨等其他毒性代谢产物的来源。昏迷期应禁用蛋白。主要通过给予葡萄糖、肝用氨基酸输液(支链氨基酸)、新鲜血及少量脂肪等维持。患者苏醒后即应逐渐恢复蛋白质饮食，开始时先给予每天20g蛋白质，以后逐步增加蛋白质至每天40～60g。蛋白质以植物蛋白为主，辅以乳制品。可按下述顺序给予饮食：
①葡萄糖液口服。
②米汤加葡萄糖。
③米粥加葡萄糖。
④米粥。
⑤低蛋白半流质。
⑥普通半流质。
饮食的改质、增量速度不宜过快，约需2周。给水量应以前一天尿量加500～1000ml为宜，可酌情调整。并发脑水肿者应严格限制入水量，每天一般不宜超过1500ml。
(2)维持电解质及酸碱平衡：肝性脑病多见低钾、低镁、低钙、低氯血症，代谢性或呼吸性碱中毒，应积极防治，特别是患者出现稀释性低钠血症，处理相当困难，可能是因为钠泵衰竭，常预示患者进入终末期，应特别注意积极防治。
3.降低血氨、清除体内毒性物质
(1)减少肠道内氨等毒性代谢产物的产生和吸收：除前述给予机体基本能量代谢所需营养，维持正氮平衡，减少负氮平衡外，还特别需要减少肠道内氨等毒性代谢产物的产生和吸收。因为人体肠道中的氨50%左右产生于肠道细菌，因此清理肠道是快速有效降低血氨的方法。方法有：
①清洁肠道：除限制患者饮食中的蛋白质减少肠道氨等毒性代谢产物的产生外，对于便秘或有消化道出血肠道积血者，应给予清洁肠道。可给予33%～50%硫酸镁30～60ml口服或鼻饲，以保持大便通畅，以每天大便2～3次为宜，也可给予其他轻泻剂，如乳果糖、番泻叶、大黄等。对于有活动性出血不宜口服者可给予10%食醋或0.25%～1%乙酸500～700ml等弱酸性液体灌肠，也可用生理盐水灌肠，但不宜用碱性的肥皂水灌肠，以免促进毒性物质的吸收。右半结肠不仅是产氨较多的地方，同时也是肠道细菌分解乳果糖的主要位点，故灌肠液应达右半结肠才能充分发挥作用。
②抑制肠道菌群应用肠道不吸收或难以吸收的抗菌药物，以抑制肠道产生氨等毒性物质的细菌。
A.新霉素：应用最多，疗效亦较肯定。新霉素可口服，也可用1%溶液灌肠。
B.利福昔明(Rifaxi)：是近年新合成的利福霉素的衍生物，抑制细菌RNA的合成。口服给药实际上不吸收，仅作用于胃肠局部。临床试验证明利福昔明治疗肝性脑病至少与乳果糖和新霉素作用同样有效，同时耐受性更好。在不耐受新霉素和肾功能损害的病人，利福昔明是首选的抗生素。Puxeddu等用利福昔明200mg，3次/d治疗慢性肝性脑病病人共15天，同时服乳果糖获得每天2～3次软便，二药合用能有效控制病人症状、体征，耐受性良好，无副作用发生。在减少产氨菌群方面，二药合用有协同作用。他们认为在需接受长时间治疗的肝性脑病病人，利福昔明和双糖联合使用因其有效性和耐受性良好应首先考虑。
C.粪肠球菌(SF68)：SF68是通过酵乳酸而产生的一种尿素酶阴性的细菌，对几种肠道抗生素均耐药。它能抑制其他肠道细菌的复制。Loguercio等研究发现SF68对慢性肝性脑病病人的治疗作用至少与乳果糖同样有效，且无大的副作用，治疗中断2周也不会失去其有效作用。
D.其他：亦可用庆大霉素、卡那霉素、甲硝唑、万古霉素等。有人应用新霉素和甲硝唑联合治疗顽固性慢性复发性肝性脑病效果较好。乳酶生0.3g，3次/d口服也可抑制肠道菌群生长。
E.抗幽门螺杆菌治疗：Dasani等研究发现，幽门螺杆菌(Hp)感染在肝性脑病病人中更常见，机制不明，方黎明等认为可能是由于Hp尿素酶的作用产氨增加引起的。抗Hp治疗后，感染者肝性脑病症状好转，而未感染者无改变。他们认为肝硬化病人，尤其是肝功能失代偿期的年轻病人中，Hp感染与肝性脑病相关。因此建议对肝硬化患者根除Hp有助于防止高氨血症和肝性脑病，尤其对已明确Hp感染者显得更为重要，应引起重视。
③酸化肠道：
A.乳果糖：是目前公认的治疗急、慢性肝性脑病有效药物，可使临床症状和脑电图得以改善，对门体分流性脑病的有效率可达90%。乳果糖口服后在结肠内被分解为乳酸、醋酸和少量蚁酸，不仅可降低结肠pH值，酸化肠道、使结肠内NH3变为不易被吸收的NH4 ，还有渗透性腹泻作用，促进氨等毒性物质的排泄;促进肠道乳酸杆菌生长，抑制氨的生成等作用。近年来亚临床肝性脑病引起人们重视，Watanabe经随机双盲临床试验对75例伴或不伴SHE的肝硬化病人予乳果糖治疗，发现乳果糖能有效改善SHE病人的心理智能测试结果。基于氨中毒学说和乳果糖的有效性和安全性，有学者建议对TIPS术后病人和门脉高压的肝硬化病人预防性地常规应用乳果糖。Weber研究发现新霉素与乳果糖合用治疗SHE有协同作用。这种效果在对单独使用乳果糖无效的病人更为突出，而其他抗生素之间无协同作用。本药可口服或鼻饲给药，开始剂量为30～50ml，3～4次/d，以后调整剂量至每天大便2～3次为宜。也可用15%～30%溶液灌肠。副作用有恶心、食欲减退、腹胀及腹部痉挛性疼痛。
B.乳梨醇吡哺半乳糖基葡糖醇(Lactitol)：作为新开发的第三代乳果糖制药，具有与乳果糖相似的疗效，且本品为粉剂，易保存，口味好，又无口服乳果糖常见的腹胀，适合亚临床型患者长期治疗。Salemo等对28例亚临床肝性脑病病人用小剂量乳梨醇0.3～0.5g/kg 1周2次治疗5个月，发现治疗后病人PSE指数和智力测验明显改善，且无副反应发生，认为长期低剂量乳梨醇能有效治疗亚临床型肝性脑病。Tarao发现用乳梨醇后厌氧菌和乳酸杆菌占肠道细菌总量的比值减少，同时，肠道pH值下降，排便次数增加，大便多为软便，病人血氨浓度下降，精神状态改善，扑翼样震颤减轻，从而认为乳梨醇是有效的治疗肝性脑病的药物。
C.还可选用乳糖、蜂乳、山梨醇等。口服乳酸杆菌或双歧杆菌制药也有相似功效，不仅可以产生乳酸、酸化肠道，也可抑制肠道菌群，产生双重作用。
④尿素酶抑制药：可以特异地、有效地抑制肠道内各种尿素酶，从而有效地减少NH3的形成，减少NH3在胃肠黏膜的重吸收，阻断氨的肝肠循环。临床上可用乙酰羟酰胺、辛酰羟酰胺及抗尿素酶抗体等。
(2)降血氨治疗：
①谷氨酸盐：谷氨酸可与氨结合生成谷氨酰胺经肾脏排出，以降低血氨。临床上常用的谷氨酸制药有28.75%谷氨酸钠60～80ml或31.5%谷氨酸钾20ml或11.4%谷氨酸钙20～40ml静滴，但应根据电解质水平选用钠盐或钾盐，多两者混合或交替应用。由于本品系碱性溶液，且不易透过血-脑脊液屏障，临床疗效尚难以确定，现已很少应用。
②盐酸精氨酸：可间接清除血氨，单用此药作用不及谷氨酸盐。但肝性脑病合并碱中毒时可选用，每天用25%盐酸精氨酸40～80ml加入葡萄糖液中静滴。临床上多与谷氨酸镁合用。严重肝功能障碍时精氨酸治疗效果并不明显，现也已较少应用。
③γ-氨酪酸：有降低血氨和恢复脑细胞功能的作用，但机制不明。可能是本品参与了脑组织的糖代谢，增加乙酰胆碱的生成，有催醒作用。剂量1～2g， 3～4次/d口服，或2～4g静滴。用药过程中应缓慢，并监测血压，以防血压下降，引起休克。
④阿波莫斯：为L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸(L-ornithine-L-asparticaciol，OA)制药。商品名阿波莫斯。肝脏降解氨的方式有二：门静脉周围肝细胞以通过鸟氨酸循环由氨形成尿素为主;肝静脉周围肝细胞以谷氨酸结合氨形成谷氨酰胺为主。鸟氨酸在门静脉周围肝细胞可促进尿素合成;门冬氨酸在肝静脉周围可促进谷氨酰胺合成。所以OA是一种较好的降氨产品。1～2期肝性脑病，每天20～40g，3～4期肝性脑病，每天100～200g，稀释静滴。Kircheis等对126例肝硬化，高血氨，慢性肝性脑病给予OA进行随机双盲临床试验。OA剂量为20g/d，与安慰剂一样，溶于5%葡萄糖液250ml中经静脉滴注4h，连续7天。他们认为OA是安全、有效的治疗肝硬化病人的药物。Stauch等对66例肝性脑病病人限制蛋白摄入量于每天0.25g/kg体重的基础上随机分为两组，一组口服OA 18g/d，分3次服用，连续14天，另一组给予安慰剂，该随机双盲临床试验结果提示口服OA是安全、耐受良好的治疗肝性脑病的药物。Podynova等也得出相似结论。
⑤天门冬氨酸钾镁：在鸟氨酸循环中与氨结合成天门冬酰胺，转运至肾脏脱胺。本品降氨作用较谷氨酸疗效好。可用10%天门冬氨酸钾镁10～20ml，加入葡萄糖溶液中静滴，1～2次/d。
⑥L-肉毒碱：为蛋氨酸的降解产物，在肝细胞内作为载体转运短链脂肪酸跨越线粒体膜，且具防氨毒性，清除尿素及谷氨酰胺。有防治氨中毒所致肝性脑病的作用。
⑦苯甲酸盐：苯甲酸盐与氨结合后以马尿酸盐的形式排泄而使血氨下降。Uribe，Mendenhall等研究17例高血氨的PSE病人，用苯甲酸盐治疗，14例血氨降低，临床表现和EEG改善，另一项随机双盲前瞻性研究提示苯甲酸盐(5g，2次/d)与乳果糖合用治疗急性肝性脑病疗效显著。
⑧补充锌：动物实验证实脑中锌含量下降与肝性脑病的神经抑制有关，肝性脑病病人在限制蛋白质摄入的同时也限制了锌的摄入，蔬菜又阻碍了锌的吸收，而鸟氨酸循环中有两种酶依赖锌，故理论上认为给乙酸锌可改善症状。但在2项大样本研究中，发现口服锌(200mg，3次/d)能提高血浆锌浓度，但不能改善PSE指数。
4.纠正氨基酸比例失调　慢性肝性脑病多有氨基酸比例失调，为纠正氨基酸比例失调，补充足够营养，改善蛋白代谢，恢复支/芳比值，促进肝细胞再生，重建正氮平衡，可给予氨基酸制药。常用的有：
(1) 肝用氨基酸输液(支链氨基酸注射液)：250ml，1～2次/d，静滴。作者应用本品治疗慢性肝性脑病有一定疗效。巴塞尔国际肝病会议上学者们肯定了其应用于治疗门体分流性脑病的疗效。
(2)六合氨基酸注射液：250ml，1～2次/d，静滴。
(3)肝安注射液：250ml，1～2次/d，静滴。
(4)复合氨基酸注射液用法同上。
(5)肝安干糖浆：包含了3种支链氨基酸，口服用药，可预防用药也可治疗用药(昏迷前)。
另外尚有FO-80及GO-80注射液，在国外应用较多。
目前，多数学者研究认为对于亚临床型肝性脑病给予肝用氨基酸输液(支链氨基酸)治疗，可以使患者精神，心理测试水平提高，驾驶能力提高，脑电图检查结果好转。Fabbri等认为口服支链氨基酸预防和治疗肝性脑病，仅用于不耐受蛋白质的进展期肝硬化患者，也有学者认为摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是安全有效的。
5.纠正假性神经递质
(1) 左旋多巴(L-多巴)：为神经介质多巴胺的前体，能通过血-脑脊液屏障，在脑内经脱羧酶的作用形成多巴胺，以补充神经介质，与假神经介质竞争多巴胺受体结合，排除假神经介质，使神经传导功能恢复。此外L-多巴可促进肾脏氨的排泄。促进患者清醒。用法及用量：L-多巴每天2～4g，分次口服或鼻饲;或200～500mg加入葡萄糖液中静滴。但临床实际疗效尚难定论。副作用有恶心、呕吐、失眠、幻觉、烦躁不安、震颤、心慌等。
(2)溴隐亭：是一种半合成的麦角生物碱。为多巴胺受体激动药，有激动突触后多巴胺受体的作用，使神经传导加强，并可扩张血管，加速脑血流量及脑代谢，疗效比L-多巴好。剂量与用法：开始时口服每天2.5mg，每3天增加2.5mg/d，最大剂量为每天15mg，疗程为8～12周，主要用于慢性肝性脑病。副作用有恶心、呕吐、眩晕、腹泻或便秘等，偶可出现高血压。
(3)氟马西尼(flumazenil)：为苯二氮蕈(BZ)受体拮抗药，可静脉用药。其疗效有如下特点：
①60%的病人肝性脑病改善。
②显效快，一般在用药4min内见效，与氟马西尼能快速透过血-脑脊液屏障相符。
③少量药物即可占据大面积的BZ受体，故小剂量用药，即可改善病人意识状态。
④在体内代谢快，每次用药维持疗效在4h以内。
本品15mg静滴3h，可使大部分肝性脑病患者病情改善，但需反复用药。显效用药量个体差异较大。本品可明显改善肝性脑病患者的神志状态，脑电图及VEPS。对肝硬化肝性脑病患者也有效，可减轻昏迷程度。有人甚至认为其疗效可能是预测肝性脑病患者短期内能否存活最有价值的指标。
国内朱畴文等应用氟马西尼中等剂量(1mg，静脉注射)治疗25例肝硬化并发肝性脑病的随机双盲对照研究，发现与安慰剂相比，氟马西尼并不能有效地改善肝性脑病的临床级别，但能在约63%的患者中引起快速但不稳定的有效反应，且作用维持时间很短，加之价格昂贵，限制了该药的临床应用。
氟马西尼治疗肝性脑病的效果很不一致，与选择应用剂量与方法不同有关。综合文献介绍，氟马西尼对70%的肝性脑病病人可产生短暂而明显的改善，氟马西尼口服吸收达高峰浓度需20～90min，静脉应用20min遍布全身，因起效快，排泄快，故多用静脉注射。氟马西尼不是对所有肝性脑病有效，可能与患者同时存在颅内压升高、脑水肿、低氧、低血糖等有关;肝衰终末期或某些物质，并非BZ类是肝性脑病发生的主要因素或存在其他BZ受体的配体有关。
6.对症治疗 护肝治疗、抗病毒治疗、促进肝细胞再生、免疫调控、人胎肝细胞悬液、防治出血、改善微循环等。
7.并发症的治疗 肝性脑病常并发上消化道出血、感染、水电解质及酸碱平衡紊乱、肝肾综合征等。此处仅就其脑水肿的治疗进行简述。
脑水肿发生率很高，据报道急性型肝性脑病患者脑水肿发生率可达86%，尸检发现率在80%以上，慢性型肝性脑病并发脑水肿的发生率各家报道不一，一般认为较急性型者少。并发脑水肿死亡者约有25%～30%死于脑疝。脑水肿既可是导致患者昏迷的原因，也可能因为脑水肿、脑疝成为致死的直接原因。因此对于脑水肿的防治也是降低肝性脑病病死率的重要措施之一。由于脑水肿的发生机制很复杂，因而对其治疗也是综合性措施。对于脑水肿的处理应着重于预防，注意含钠盐药物的过量应用或滥用。当出现膝反射亢进、踝阵挛或锥体束征阳性时，治疗效果较好。具体措施有：
(1)限制水、钠的摄入量：液体量应限制在每天1000ml以下，钠每天10～20mg。
(2)输氧：以防发生组织缺氧，脑细胞水肿、坏死。可用导管、面罩常规吸氧，甚至高压氧治疗。
(3)输血、血浆或人血白蛋白：输新鲜全血、血浆，不仅可提供凝血因子，防止出血，还可补充血清调理素，预防或控制感染，红细胞还可参与组织氧的供应，有利于细胞代谢。血浆中的蛋白质或人血白蛋白可以提高机体血浆胶体渗透压，利于组织间液回吸收，防止或减轻脑组织水肿。但不宜输入库存血，以防加重昏迷。
(4)脱水：可给予25%山梨醇或20%甘露醇，每次250ml快速加压静滴于20～30min滴完，这一点十分重要，以后每4～6小时重复一次。如神志与脑水肿体征明显改善可减半量，一般不能延长间隔时间，以防引起反跳。山梨醇的脱水作用稍逊于甘露醇，但无引起血尿的副作用。也可与50%葡萄糖或10%～30%甘油交替使用。
(5)利尿：常用排钾利尿(如速尿、氢氯噻嗪)与保钾利尿药(如螺内酯、氨苯喋啶)联合应用以免引起电解质紊乱。临床上利尿药多与脱水剂或人血白蛋白联合应用可提高利尿脱水效果。
(6)肾上腺皮质激素：可用地塞米松，首剂10mg加适量10%葡萄糖溶液静脉推注之后每4～6小时用5mg，与脱水剂合用2～3天，同时静脉滴注入血白蛋白以加强脱水效果。地塞米松有稳定溶酶体膜和细胞膜通透性的作用，以促进血-脑脊液屏障的重建与恢复，防治血管源性脑水肿。
(7)其他：如患者烦躁不安或抽搐时，可首选东莨菪碱或地西泮(安定)，东莨菪碱不仅有镇静作用，还能改善患者脑组织微循环。如抽搐反复发作应用上述药物无效时，可用苯巴比妥钠50～100mg肌注。一般不用氯丙嗪(冬眠灵)、水合氯醛。也可应用促进神经组织恢复的药物及中药醒脑开窍制药。近年有人应用谷氨酰胺合成酶抑制药L-氨基亚砜蛋氨酸(L-Methionine Sulfoximine)预处理可防止脑谷氨酰胺增加，防止脑水肿，改善星形细胞肿胀及动物高血氨所致的行为异常，值得深入研究。
8.人工肝支持治疗及肝移植治疗　由于肝性脑病是在各种急慢性肝功能衰竭的基础上发生的，患者大部分肝细胞已发生变性、坏死、纤维化及功能衰竭，虽经上述综合治疗，其病死率仍然很高。特别是急性型肝性脑病病死率可达80%以上。因此可用：
人工肝支持系统：以暂时支持肝脏各项功能或部分功能维持患者生命，初步纠正肝功能衰竭引起的严重的代谢紊乱，清除所积蓄的各种毒性物质，可提供肝细胞再生的条件及时间，以逐渐恢复其原有的肝脏结构及功能，使患者安全渡过难关而降低病死率，或为肝移植创造时机和条件。对于慢性型肝性脑病在上述综合治疗的基础上，创造出条件，最适宜进行肝移植治疗，是目前惟一可以治愈晚期肝病的方法。
肝细胞移植：Schumacher等行肝细胞脾内移植，移植后肝细胞有正常的形态，能分泌胆汁并表达白蛋白mRNA，可减轻PSE临床表现，减轻星形细胞的变化，移植肝细胞降低血氨的保护作用随脾切除而消失。研究表明肝细胞能移植、扩增，对慢性肝功能不全的患者提供代谢支持。
原位肝移植：对于许多目前尚无其他满意治疗方法可以逆转的慢性肝性脑病，肝移植不失为一种有效的治疗方法。由于移植手术技术的进步和抗排异技术的发展，原位肝移植的生存率明显提高。肝移植的成功为肝硬化并发症如肝性脑病等的治疗提供了新的解决思路，但供体不足仍然是目前的主要困难之一。
9.门体分流栓塞术　门体分流栓塞术，常用的途径有：经皮逆行经腔静脉栓塞术，经皮经肝门静脉栓塞术等。栓塞材料可分为不锈钢螺栓或乳胶气囊。Sakurabayashi等研究发现，栓塞术后分流消失且血氨下降、脑电图改善者未再发生肝性脑病。门体分流栓塞术的并发症有发热、一过性胸腔积液、腹水和轻微的食管静脉曲张，对于轻微的食管静脉曲张无严重后果不需治疗。另有学者提出TIPS术后病人用乳胶气囊能栓塞分流并统筹兼顾脑病的症状、体征。然而，病人依然有发生门静脉高压并发症的危险。
(二)预后
肝性脑病的预后取决于肝细胞功能衰竭的程度，特别是肝细胞变性、坏死的程度及其发展速度，以及残余肝细胞数量及质量。对于肝细胞功能代谢尚可，或伴有门体分流的患者，诱因明确而又易于祛除者，预后较好。对于肝细胞功能差，伴有明显黄疸、腹水、低白蛋白血症，同时并发严重感染、上消化道大出血、水电解质及酸碱平衡紊乱、肝肾综合征者预后极差。如临床上能够早发现，早治疗或在未出现肝性脑病前积极防治，患者预后相对较好。综合目前国内治疗效果，其病死率仍较高，生存率仍不足30%。对于内科治疗无效能采用人工肝支持治疗后行肝移植者，预后较好，其5年生存率可达70%，最长已达13年。
 
(一)治疗
由于肝性脑病的病因、发病机制及临床表现异常复杂，因此，对于本病的治疗，应以祛除诱因、维持机体内环境稳定、降低血氨、纠正氨基酸比例失调、对症治疗及防治并发症等综合治疗措施为主，必要时行人工肝支持或肝移植治疗。
1.祛除诱因 许多因素可促发或加剧肝性脑病，多见于慢性肝病患者。对能找到诱发因素者，力争及早祛除和防治诱因：
(1)预防并及时治疗消化道出血：预防门静脉高压症并上消化道出血最根本的办法是降低门静脉高压或治疗食管胃底静脉曲张，一旦出现上消化道出血应及时给予止血(参见《门静脉高压症》)，并及时清除胃肠道积血。
(2)预防.…