EGFR神案例：1代耐药出现小细胞转化继转T790M+，三波四折后奥希替尼竟抢救成功？！

靶向治疗终归逃不过耐药。1/2代TKI耐药后虽有3代药奥希替尼可保底，但T790M突变率不过50%-60%。今天小编以案例给大家介绍另一重要耐药机制——病理类型转化。神奇的是，这个患者在出现小细胞癌转化后，经治一段治疗波折，竟还能出现T790M阳性，顺利用上奥希替尼。耐药机制变化无穷，通过这个成功案例来学习一下。

病·例·分·享

一线治疗：确诊肺腺癌19del阳性，用厄洛替尼+化疗

一69岁男性患者，因左肺上叶发现占位入院诊治，进一步的影像学检查发现左肺26mm占位、脑部右侧顶叶转移瘤及多发骨转移灶。患者被确诊为晚期肺腺癌，经支气管镜进行左肺病灶活检发现EGFR19del阳性。2014年7月，患者先接受伽马刀（放疗）治疗无症状性脑转移灶。随后，患者进行了1代EGFR-TKI厄洛替尼与化疗（培美曲赛+贝伐单抗用4周期后，用培美+贝伐维持）的轮换治疗。这种方案达到了25个月的肿瘤缓解。

案 例

二线治疗：1代耐药无T790M突变，出现小细胞转化，换用SCLC化疗方案

2016年9月，PET-CT显示肿瘤原发病灶增大，并且新发右肾上腺转移病灶。医生对患者的原发病灶再次进行活检，结果发现肿瘤既有19del阳性的腺癌组织，还出现嗜铬粒蛋白和突触素染色阳性的小细胞肺癌（SCLC）组成部分。基因检测未发现T790M突变。于是，患者接受小细胞肺癌的化疗方案伊立替康+顺铂治疗4个周期。虽然说在治疗5个月后肿瘤达到了部分缓解PR，2017年2月又出现恶化，同时血液CEA（癌胚抗原）升高，但小细胞肺癌相关指标NSE（神经元特异性烯醇酶）及ProGRP（胃泌素释放肽前体）水平并未升高。血液基因检测显示19del阳性，仍未T790M突变。

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后续治疗：再换用阿法替尼后出现T790M阳性，用奥希替尼长期维持

2017年4月，患者尝试了第2代EGFR-TKI阿法替尼40mg/天，来针对体内的腺癌组织。用药1个月后，CT显示肺原发病灶及纵膈淋巴结转移灶都出现缩小，并且疗效持续了3个月。当疾病再次进展时，患者又进行了第二次液体活检，结果显示19del及T790M共突变。患者马上使用了针对T790M突变的第3代EGFR-TKI奥希替尼（80mg/天），肿瘤缓解。截至案例书写时，已经服用了10个月以上的奥希替尼，情况稳定。患者已经活了超过4年。

上图为肿瘤病理检测结果：图1是第一次活检时左肺原发灶显示腺癌组织，图2是第二次活检时原发病灶显示小细胞肺癌病理，图3和4为第二次活检时嗜铬粒蛋白和突触素染色阳性。

上图为患者治疗流程图，从2014年8月确诊为腺癌19del阳性时开始使用厄洛替尼和化疗，到了2016年10月出现小细胞癌混合腺癌（T790M阴性），换用伊立替康+顺铂化疗，此时CEA水平也逐渐开始升高。之后又尝试了阿法替尼治疗3个月，最后出现了T790M阳性时换用奥希替尼，CEA迅速下降。

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案·例·分·析

1代EGFR靶向耐药的机制复杂，处理方案更应该个体化。除了在基因层面上的耐药机制（如T790M突变、MET扩增、EGFR扩增等），大家还应该重视病理类型的转化。上述案例患者在1代耐药时未检测出T790M，出现混合型肺癌（SCLC+腺癌），研究者考虑可能有两项原因：

①患者的癌组织构成中本来就有SCLC的存在，在1代EGFR-TKI对腺癌组织进行杀伤后，SCLC组织便成为主导，才被检测出来。

②SCLC本来没有，是在EGFR耐药后才出现，是个纯粹的耐药原因，既往研究报道，大约有4-10%的EGFR耐药患者都会出现SCLC转化。

除了1/2代，3代EGFR-TKI耐药其实也会出现SCLC转化，因此最新的NCCN指南推荐在EGFR靶向耐药后（无论是1代2代或3代药），指南都提出考虑进行组织活检，以便排除SCLC转化。特别是在NSCLC标准方案治疗无效时，更要关注NSE、ProGRP、Syn等与SCLC相关指标的水平是否升高，必要时活检。

另外，该患者在给予针对SCLC的化疗药后，反而出现了腺癌组织的进展（CEA升高是典型表现），这种此消彼长确实是肿瘤逃避药物作用的特点。于是又用回了针对腺癌的EGFR-TKI。此时，神奇的出现了T790M突变，这种情况小编之前也有报道过，有可能是阿法替尼进一步诱导出耐药细胞群，也是肿瘤根据治疗药物选择进行演进的体现，具体可点击以下链接。

What！阿法替尼联合贝伐单抗具有诱导T790M阴转阳的能力！？

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本案例提醒大家，除了要重视活检外，EGFR突变患者就算出现SCLC转化后，有条件情况下还是要定期检测T790M的状态，不能活检取其次用血液检查，正如该患者在第二次液检时出现了T790M。

EGFR靶向治疗并非一条方案从同用到底，治疗过程中要注意“因人制宜”，个体化及灵活切换用药思路，方能在跟“善变”的肿瘤搏斗时取得胜利。

参考文献：

Naoya Nishioka et al. Successful sequential treatment of refractory tumors caused by small cell carcinoma transformation and EGFR-T790M mutation diagnosed by repeated genetic testing in a patient with lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutations: A case report.2018