答患者问！使用PD1可以用激素和抗生素么？
免疫治疗目前以单药、化免、靶化联合等多种形式应用到各类肿瘤的治疗中，但是在我们实际用药中，会发现，很多患者使用的化疗药物需要激素（糖皮质激素）预处理，晚期患者存在脑转移、呼吸囧破等需要激素处理。也往往并发某一脏器的感染，需要抗生素治疗。那问题来了，使用PD1/PDL1时，激素和抗生素这样一些具有抑制免疫功能炎症反应的药物，对免疫疗效会有影响吗？可以使用吗？例数文献研究，解读一下这两大实际应用问题。
一
糖皮质激素似乎并不影响免疫疗效
对于肿瘤患者使用糖皮质激素是否对免疫有影响，还经历过一次惊天大转折。从两个研究看起。
1.2018JCO首发文，证明使用激素患者，患者接受免疫治疗的生存期缩短！有影响！
2018年，JCO曾发表一篇文章报道显示：在MSKCC和GRCC两个治疗中心的免疫用药患者回顾分析显示，当患者使用PD-1抑制剂前30天内使用糖皮质激素，泼尼松用量≥10mg时，患者的生存期明显缩短！ 两条生存曲线分离显著，P值均小于0.001。有效率也会明显下降。
该研究结果的出炉一度让激素与PD1成为对立面，这对于临床上需要激素处理的一些必须操作成为两难。用还是不用！都是问题。
但是，当我们仔细回顾这篇文章会发现，OS缩短的这部分人群，日使用泼尼松量在10mg的患者中脑转移和PS评分较差（2分）的患者比例更高。多因素分析也显示，PS评分、脑转移和激素都是免疫疗效的预测因素。那也提出一个问题，这部分OS的明显降低，到底是激素影响了PD-1抑制剂的疗效，还是因为癌症本身导致的PS评分差、脑转移等影响了PD-1抑制剂的疗效？
2.2019JCO再发文，为激素正名，患者机体状态影响了OS，与激素使用与否无关！
在2019年6月份的JCO杂志上，一篇新的文章为我们解答了这个问题：是癌症本身导致PS评分差、脑转移等影响了PD-1抑制剂的疗效！
总的研究结果与上篇文章类似：当患者使用PD-1抑制剂前30天内使用糖皮质激素，当日使用泼尼松量≥10mg时，患者的生存期明显缩短。
但是作者进一步将这部分患者进行了亚组分析，分为：1. 癌症症状需要激素处理，如脑转移、厌食、呼吸困难等。2. 非癌症相关的激素应用，如过敏、风湿性关节炎、器官移植等。
在第一个亚组（癌症相关激素使用亚组）中，大剂量使用激素的有效率（ORR）仅6.1%，而在第二个亚组（非癌症相关激素使用亚组）中，ORR为22.2%，与小剂量使用激素的亚组相近（19.7%）。而PFS、OS等也是如此，癌症相关激素使用亚组要远低于非癌症相关激素使用亚组。
最终的Cox比例风险回归分析显示，影响PD-1抑制剂功效的因素主要有：因癌症相关的高剂量激素使用、PS评分≥2、PD-1表达＜50%。糖皮质激素等也终于在历时一年时间之后，终于迎来了其真相：真正影响PD-1抑制剂功效的是患者的PS评分等，而非激素的使用。因此，国内外专家们最终的结论是，在PD-1抗体使用前，如果没有激素使用指征，还是尽量不用。而如果出现脑水肿、呼吸困难等或化疗等，可以按照常规方案使用糖皮质激素。
二
抗生素影响免疫疗效！
或与肠道菌群的影响有关！
1.初证！抗生素可促进免疫耐药，缩短患者生存期！
2017年，Science发布的一项法国研究探讨了广谱抗生素（ATB）对249例晚期肿瘤患者接受PD-1/PD-L1单抗疗效的影响，包括进展期非小细胞肺癌（NSCLC）140例、肾细胞癌（RCC）67例、尿路上皮癌（UC）42例。在249例患者中69位患者在免疫治疗前的2个月内或治疗后1个月进行抗生素治疗。
分析结果表明，与未服用抗生素并接受免疫治疗组（NoATB组）相比，服用抗生素并接受免疫治疗组（ATB组）的中位PFS（mPFS）降低0.6个月（NoATB:ATB= 4.1 mo vs 3.5mo, p=0.017），中位OS（mOS）降低9.1个月（ATB : NoATB=11.5 mo vs 20.6mo, p<0.001）。
单一瘤种分析显示，与NoATB组相较，非小细胞肺癌中ATB组的mOS降低7个月（8.3 vs 15.3 , p=0.001）；神奇中ATB组的mPFS降低3.9个月（4.3 vs 7.4 , p=0.012）；尿路上皮癌中ATB组的mPFS、mOS均呈下降趋势。
单变量和多变量COX回归分析显示，抗生素治疗是NSCLC、RCC患者接受PD-1抑制剂产生原发耐药的独立预后因子（NSCLC：HR=2.31，95%CI：1.40-3.83，p=0.002；RCC：HR=2.16，95%CI：1.18-3.96，p=0.016）。
2.JAMA再发文，免疫治疗开始前一个月使用抗生素，总生存期缩短13倍
JAMA肿瘤学杂志上发布的一项前瞻性多中心队列研究发现，抗生素使用与否也会影响免疫治疗的疗效。
这项队列研究中纳入了来自两个中心的196名患者，包括119名非小细胞肺癌患者，38名黑色素瘤患者，其他癌种39名患者。分为免疫治疗前30天使用过抗生素的pATB组，和非pATB组。在非pATB组中，在免疫治疗期间进行过抗生素治疗的单独分为一个亚组（cATB）。
结果发现，pATB组的中位OS仅有2个月，对免疫治疗响应不佳的比例为81%；非pATB组的中位OS为26个月，对免疫治疗响应不佳的比例为44%。两组的总生存期、免疫治疗响应率均相差甚远，总生存期甚至差了13倍之多！
pATB组患者更容易在免疫治疗期间出现疾病进展，也更容易因此死亡。
在不同癌种的亚组分析中，我们看到了一致的结果：免疫治疗前使用抗生素，会缩短患者的总生存期（OS）。
在非小细胞肺癌患者中，pATB组的OS仅为2.5个月，非pATB组的OS为 26个月；黑色素瘤患者中两组的OS分别为 3.9个月和 14个月；其他癌种中，两组的OS分别为1.1 和 11个月。
3.TC杂志再添力据！不用抗生素OS翻倍！
近日，Thoracic Cancer 发表文章再次证明抗生素使用与免疫治疗疗效之间的关系。
这是一项回顾性队列研究，研究纳入拉丁美洲三个国家使用免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者140例。将患者分为三组：非ATB暴露（no-ATB），在首次剂量30天内用过ATB（ICI前ATB）和接受ATB的患者同时患有ICI（ICI ATB）。
结果显示，未接受ATB的患者中位OS为40.6个月（95％CI：32-67.7），而接受ICI前ATB治疗的患者和24.7个月为20.3个月（95％CI：12.1未达到[NR]） （95％CI：13-NR）。
4.感染患者使用PD1疗效不佳，后期炎症区分是难点！
最后，对于抗生素为什么会影响免疫疗效，目前的研究理论认为是抗生素干扰了肠道菌群，而肠道菌群的正常分布与否与免疫疗效息息相关。
Gopalakrishnan等以112例接受抗PD-1免疫治疗的晚期黑色素瘤患者为研究对象，发现肠道菌群多样性与PD-1抗体的疗效有关。研究显示PD-1抗体治疗有效（R）的30名患者与无效（NR）的13名患者的肠道菌群明显不同，治疗有效者肠道菌群更具多样性，且PFS显著延长（高度多样性：PFS未达到，中度多样性：PFS=232天，低度多样性：PFS=188天，高度 vs 中度多样性：HR=3.60，95%CI 1.02-12.74，p<0.05；中度 vs 低度多样性：HR=3.57，95% CI 1.02-12.52，p<0.05）。
因此关于抗生素与免疫的结论是，免疫治疗前1个月及治疗后1个月内尽量避免抗生素的使用。目前的研究也显示携带感染的患者使用免疫治疗的效果并不佳。如需必须使用，综合权衡利弊。兼顾肠道菌群的调节。
参考文献：
1. 肺癌多学科会诊
2. Arbour KC, Mezquita L, Long N, et al. Impact of Baseline Steroids on Efficacy of Programmed Cell Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(28):2872-2878. doi:10.1200/JCO.2018.79.0006
3. Ricciuti B, Dahlberg SE, Adeni A, Sholl LM, Nishino M, Awad MM. Immune Checkpoint Inhibitor Outcomes for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Receiving Baseline Corticosteroids for Palliative Versus Nonpalliative Indications. J Clin Oncol. 2019;37(22):1927-1934. doi:10.1200/JCO.19.00189
4. Bertrand Routy, et al., Gut microbiome influences efficacy of PD-1?based immunotherapy against epithelial tumors . Science, 02 Nov 2017.
5. V. Gopalakrishnan, et al., Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science, 02 Nov 2017.
6. Matson V, et al., The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science, 05 Jan 2018.
7. Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer [published online ahead of print, 2019 Sep 12] [published correction appears in JAMA Oncol. 2020 Feb 1;6(2):302]. JAMA Oncol. 2019;5(12):1774-1778. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2785
5.Ruiz-Patiño A, Barrón F, Cardona AF, et al. Antibiotics impair immune checkpoint inhibitor effectiveness in Hispanic patients with non-small cell lung cancer (AB-CLICaP) [published online ahead of print, 2020 Jul 24]. Thorac Cancer. 2020;10.1111/1759-7714.13573. doi:10.1111/1759-7714.13573